最新的植入式神經(jīng)電極陣列器件與材料研究資料

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都展宏，魯藝，蔚鵬飛，鄧春山，李驍健

廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院腦聯(lián)結(jié)解析與調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腦認(rèn)知與腦疾病研究所，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院

摘要：人腦與電腦通過(guò)連續(xù)高通量的信息交互來(lái)實(shí)現(xiàn)深度融合是神經(jīng)工程領(lǐng)域的重要發(fā)展愿景。腦機(jī)融合技術(shù)不但可以大幅提升運(yùn)動(dòng)殘障、精神疾病、感知覺(jué)缺失能等多種疾病患者的治療效果，更可以將電子計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中存儲(chǔ)的海量信息以及高速數(shù)值計(jì)算能力直接傳遞給人腦，從而賦予個(gè)人“超能力”。植入式神經(jīng)電極陣列是發(fā)展寬帶腦機(jī)融合智能系統(tǒng)所不可或缺的關(guān)鍵界面器件。一方面，植入式電極陣列可以同時(shí)保證大范圍和高精度地記錄神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏木_發(fā)放時(shí)間和波形，為充分抽提神經(jīng)信息，解讀腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。另一方面，借助植入式電極陣列對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行高時(shí)空精度地信息寫(xiě)入，不但可以向腦內(nèi)直接傳入新信息，也可能改變神經(jīng)精神疾病（例如帕金森氏癥、癲癇和重度抑郁等）患者的異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，從而緩解癥狀或治療疾病。電極陣列的微納加工工藝、電極的理化特征及其與神經(jīng)組織的界面效應(yīng)是目前腦機(jī)接口技術(shù)前端研究的重要方向，而納米材料和納米器件等新技術(shù)在神經(jīng)電子界面優(yōu)化方面的重要作用也愈發(fā)明顯。

關(guān)鍵詞：腦機(jī)接口；生物電子醫(yī)療；多電極陣列；在體電生理；納米材料

1引言

人類(lèi)大腦中的大約1000億個(gè)神經(jīng)元之間通過(guò)復(fù)雜的動(dòng)作電位傳遞信息，而這些電活動(dòng)參與了感知覺(jué)產(chǎn)生、運(yùn)動(dòng)編碼和高等認(rèn)知等腦功能產(chǎn)生過(guò)程。神經(jīng)工程學(xué)集合了神經(jīng)科學(xué)、控制科學(xué)、電子工程、材料學(xué)、應(yīng)用數(shù)學(xué)和物理學(xué)等眾多學(xué)科的科學(xué)家和工程師，試圖理解意識(shí)和行為產(chǎn)生的電活動(dòng)機(jī)制，并利用調(diào)控手段和假體等實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)缺損功能的修復(fù)和腦認(rèn)知能力的提升。迄今，神經(jīng)工程學(xué)已經(jīng)通過(guò)技術(shù)進(jìn)步造福了大量患者，例如人工耳蝸修復(fù)聽(tīng)力缺損已經(jīng)造福了超過(guò)30萬(wàn)患者，深部腦刺激已經(jīng)幫助超過(guò)10萬(wàn)的帕金森、肌張力障礙、特發(fā)性障礙，甚至Tourette綜合征和強(qiáng)迫癥患者，人工視網(wǎng)膜也已經(jīng)幫助數(shù)百位視覺(jué)損傷患者重見(jiàn)光明，而腦機(jī)接口控制的機(jī)械手幫助高位截癱患者重獲運(yùn)動(dòng)和外界交互的能力的案例在中外均已有所報(bào)道。近期，利用神經(jīng)工程方法，科學(xué)家甚至可以讓患阿爾茲海默癥的小鼠恢復(fù)部分記憶，這項(xiàng)技術(shù)未來(lái)可能造福大量患者，甚至幫助人們實(shí)現(xiàn)超快速學(xué)習(xí)。

由于腦技術(shù)的重要性，奧巴馬執(zhí)政美國(guó)期間，國(guó)立健康研究院（NIH，National Institutes of Health）提出了腦計(jì)劃（BRAIN Initiative，Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies），全稱(chēng)為基于創(chuàng)新性神經(jīng)科技發(fā)展的腦研究計(jì)劃。此后美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA，Defense Advanced Research Projects Agency）推出了神經(jīng)工程系列研究項(xiàng)目，歐洲推出了人腦研究計(jì)劃，日本也推出了腦圖譜研究計(jì)劃。值得一提的是，2019年11月，美國(guó)陸軍作戰(zhàn)能力發(fā)展司令部向美國(guó)國(guó)防部提交了《2050年機(jī)械戰(zhàn)士：人機(jī)融合與國(guó)防部的未來(lái)》報(bào)告，提到的4大變革性技術(shù)：腦機(jī)接口、視覺(jué)增強(qiáng)、聽(tīng)覺(jué)增強(qiáng)和外骨骼戰(zhàn)斗服這些方向均與神經(jīng)技術(shù)發(fā)展存在諸多聯(lián)系。如圖1B，DARPA早在1970年代就已經(jīng)關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)，此后一直在發(fā)展、新增諸多神經(jīng)技術(shù)項(xiàng)目，圖中標(biāo)識(shí)了各項(xiàng)目啟動(dòng)的年份或年代，字體顏色標(biāo)識(shí)是否植入，背景顏色標(biāo)識(shí)項(xiàng)目的目標(biāo)領(lǐng)域，其中白色背景為通用技術(shù)，不指向單一目標(biāo)領(lǐng)域。2016年，DARPA分別啟動(dòng)了“神經(jīng)工程系統(tǒng)設(shè)計(jì)”（NESD，Neural Engineering System Design）項(xiàng)目，旨在研究士兵直接連接電腦的侵入式腦機(jī)接口；“革命性義肢”（Revolutionizing Prosthetics）項(xiàng)目，旨在開(kāi)發(fā)可使士兵用腦控制裝置的技術(shù)。2017年的“重建主動(dòng)記憶”（RAM，Restoring Active Memory）項(xiàng)目，旨在研發(fā)非侵入式新型腦機(jī)接口；2018年的“下一代非侵入性神經(jīng)技術(shù)”（Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology，N3）項(xiàng)目，旨在研究腦中多位點(diǎn)同時(shí)讀寫(xiě)而實(shí)現(xiàn)人機(jī)多任務(wù)協(xié)同；2019年的“溝通+”（Bridging the Gap Plus，BG+）項(xiàng)目，首次擴(kuò)展到脊髓接口，豐富了神經(jīng)控制途徑，或可使士兵通過(guò)神經(jīng)控制多設(shè)備。DARPA通過(guò)這些項(xiàng)目，使腦機(jī)接口從有創(chuàng)、單任務(wù)、腦界面向精創(chuàng)、多任務(wù)、脊髓界面等方向不斷進(jìn)步。美國(guó)DAPRA與國(guó)防部門(mén)對(duì)這些研究的重視，一方面顯示了腦機(jī)接口材料與器件研究在未來(lái)各種場(chǎng)景均可發(fā)揮至關(guān)重要的作用，另一方面也顯示了美國(guó)試圖在該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)中建立絕對(duì)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的理念和決心。

特別是近幾年，Neuralink公司憑借其創(chuàng)始人Musk的知名度而備受關(guān)注。腦機(jī)接口作為該公司商業(yè)計(jì)劃的核心技術(shù)而成為關(guān)注焦點(diǎn)。該公司提出的腦機(jī)接口設(shè)想是使用數(shù)千上萬(wàn)通道的微納加工電極陣列制成腦機(jī)通訊界面，從而進(jìn)行腦信息的高通量讀取與寫(xiě)入。該技術(shù)采用的電極陣列的柔性電極導(dǎo)線和縫紉機(jī)式自動(dòng)化植入方法在臨床應(yīng)用方面有較好的前景，而且該植入式電極陣列設(shè)計(jì)已經(jīng)被證實(shí)具有較好的穩(wěn)定效果。值得提及的是Neuralink目前公開(kāi)展示的所有分項(xiàng)技術(shù)均來(lái)自學(xué)術(shù)領(lǐng)域已發(fā)表的研究成果，但在展示中實(shí)現(xiàn)的電極通道數(shù)、系統(tǒng)集成度以及信號(hào)傳輸帶寬等方面均進(jìn)行了工程優(yōu)化，神經(jīng)信息通量（約3000道）遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)FDA（Food and Drug Administration）認(rèn)證的人體可用的猶他電極（約100道）。Neuralink系統(tǒng)為腦機(jī)接口的界面交互能力帶來(lái)了整體的提升。雖然目前Neuralink尚未展示對(duì)神經(jīng)信息實(shí)時(shí)解碼的計(jì)算能力，但神經(jīng)信息通量的大幅提升已經(jīng)預(yù)示著腦機(jī)接口應(yīng)用場(chǎng)景將發(fā)生質(zhì)變的趨勢(shì)。

對(duì)神經(jīng)電信號(hào)的記錄與調(diào)控是離不開(kāi)多電極陣列裝置的，而傳統(tǒng)的金屬微絲陣列或硅基陣列均可用于記錄場(chǎng)電位和動(dòng)作電位信號(hào)。在神經(jīng)元功能的研究與調(diào)控方面，多電極陣列在過(guò)去二十年內(nèi)取得了眾多材料與器件方面的突破。同時(shí)，神經(jīng)影像、分子遺傳、顯微成像等技術(shù)的進(jìn)步也已經(jīng)在腦認(rèn)知與疾病機(jī)制的研究中取得了一系列重要的進(jìn)展，與這些新技術(shù)的聯(lián)合有望產(chǎn)生更多原創(chuàng)新突破。但目前的神經(jīng)電極界面技術(shù)無(wú)論在體內(nèi)神經(jīng)環(huán)路研究、生物電子醫(yī)療還是腦功能調(diào)控等方面都面臨著重大挑戰(zhàn)，也伴隨了大量機(jī)遇。目前的體內(nèi)多電極陣列技術(shù)，正在向超高密度記錄、大范圍記錄、創(chuàng)傷微小化、慢性生物相容性、無(wú)線高通量采集與調(diào)控等眾多新型高性能界面技術(shù)與材料方向發(fā)展，但目前的技術(shù)通常針對(duì)某一特點(diǎn)做深入地改進(jìn)卻不能提高整體器件的應(yīng)用效果。本文將針對(duì)目前體內(nèi)多電極陣列技術(shù)的發(fā)展情況進(jìn)行綜述，并分析未來(lái)可實(shí)用化的電極技術(shù)需要具備的技術(shù)特點(diǎn)。

2不同尺度神經(jīng)電信號(hào)記錄原理

在體胞外記錄的電信號(hào)包括低頻（主要為0-100 Hz）的局部場(chǎng)電位（LFP，Local Field Potential）和高頻的動(dòng)作電位（如圖1A）。LFP反映了一定范圍內(nèi)神經(jīng)元膜電位總和，而數(shù)百Hz到約3000 Hz的帶通濾波后的信號(hào)則包含了動(dòng)作電位的波形。記錄到的動(dòng)作電位波形一般又可分為單神經(jīng)元活動(dòng)（SUA，Single Unit Activity）和多神經(jīng)元活動(dòng)（MUA，Multi-Unit Activity），這些動(dòng)作電位發(fā)放的時(shí)空特性編碼了大量信息。

圖1 在體神經(jīng)界面與美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局神經(jīng)科技項(xiàng)目群的發(fā)展歷程

相對(duì)低頻的場(chǎng)電位在腦區(qū)之間信息傳遞和同一個(gè)腦區(qū)內(nèi)部的神經(jīng)元之間通過(guò)鎖相而進(jìn)行同步化發(fā)放的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其特定頻段也可以反映一定范圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在大腦清醒、思考、睡眠、癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下的活動(dòng)特征。例如，海馬中4-8 Hz的theta波以及與theta周期鎖相的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放可能在記憶的形成和突觸可塑性方面發(fā)揮了重要的作用。

神經(jīng)系統(tǒng)中獨(dú)立的功能與結(jié)構(gòu)單元為神經(jīng)元，因此在體電生理實(shí)驗(yàn)中記錄單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)理解大腦信息處理機(jī)制至關(guān)重要。各種植入式高通量神經(jīng)界面技術(shù)的重要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)之一即對(duì)胞外動(dòng)作電位記錄中的動(dòng)作電位數(shù)量和信噪比，比起膜片鉗技術(shù)一次只能記錄一個(gè)細(xì)胞，胞外電生理電極一般可以記錄到50 μm半徑內(nèi)的動(dòng)作電位甚至140 μm范圍內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)。通常同一個(gè)通道記錄到的不同神經(jīng)元來(lái)源的動(dòng)作電位波形不會(huì)完全相同，這樣可以分析出波形不同的多個(gè)SUA，即動(dòng)作電位分揀（Spike Sorting），也有很多研究直接采用MUA進(jìn)行后續(xù)發(fā)放頻率計(jì)算。間距很近的胞外記錄電極組，例如四極電極和高密度密歇根電極等，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)同一個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)的多位點(diǎn)采集，這樣可以通過(guò)更多的波形信息更好地區(qū)分多個(gè)來(lái)源的神經(jīng)元信號(hào)。

神經(jīng)電信號(hào)最早由意大利科學(xué)家Galvani采用早期的電極技術(shù)記錄到。隨后，Hodgkin和Huxley成功地從0.5-1 mm寬的大王烏賊軸突中檢測(cè)到神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而根據(jù)這些電信號(hào)的記錄發(fā)展出了經(jīng)典的膜電位理論基礎(chǔ)。1957年，Hubel通過(guò)亞微米直徑的鎢絲尖電極成功地從哺乳動(dòng)物貓腦中極小尺寸的神經(jīng)元和軸突中記錄細(xì)胞外動(dòng)作電位，而這項(xiàng)發(fā)明在神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程領(lǐng)域都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。這些電極幫助Hubel和Wiesel在視覺(jué)神經(jīng)生理學(xué)方面做出了開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)，并引導(dǎo)了新型胞外電生理信號(hào)記錄探針技術(shù)的發(fā)展，從四極管電極到微加工硅密歇根微電極陣列和猶他微電極陣列等。

在半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的今天，神經(jīng)電極技術(shù)，包括很多基于微納加工的電極陣列技術(shù)，卻長(zhǎng)期受到發(fā)展緩慢的限制，反映了本領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)和產(chǎn)業(yè)支撐相對(duì)匱乏對(duì)技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的限制，這些原因主要可以總結(jié)為三個(gè)方面。首先，電極采樣體積需要盡可能大才能全面理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息加工，但多點(diǎn)、大范圍地侵入式采樣難免造成更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，而成年動(dòng)物的腦組織再生能力極弱并局限于很小范圍。其次，設(shè)備無(wú)論是有線還是無(wú)線的輸入/輸出接口及信號(hào)采集/轉(zhuǎn)換設(shè)備都受到加工精度、尺寸、重量等多方面限制。而且，電極密度、精度的提高勢(shì)必要求尺寸的減小，但微小的金屬電極觸點(diǎn)會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的阻抗升高，進(jìn)而提高采集系統(tǒng)的噪音，降低信噪比，造成難以調(diào)和、互相矛盾的需求。針對(duì)這些難點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)有很多材料、器件方面的研究嘗試對(duì)兼具記錄與刺激功能的雙向神經(jīng)界面技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，其中記錄功能可以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)解碼或疾病環(huán)路監(jiān)測(cè)、解析，而刺激功能可以實(shí)現(xiàn)感覺(jué)反饋或感知覺(jué)替代、疾病干預(yù)，以下將對(duì)近期科研領(lǐng)域的進(jìn)展做詳細(xì)綜述。

3在體神經(jīng)電極陣列材料與器件

3.1在體電極陣列新技術(shù)

傳統(tǒng)胞外記錄采用的鎢絲電極等低通道數(shù)的記錄為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展提供了重要的工具，但與目前快速發(fā)展的影像學(xué)及鈣熒光和電壓敏感蛋白成像等神經(jīng)技術(shù)相比，這些簡(jiǎn)單的胞外電生理器件已不能在時(shí)空尺度、分辨率和多元復(fù)合功能等方面提供足夠的信息。

高通量的神經(jīng)記錄可以采集更多的神經(jīng)元從而利于整體解碼體內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能產(chǎn)生機(jī)制，同時(shí)為腦機(jī)接口技術(shù)提供更多數(shù)量的控制自由度和魯棒性。在傳統(tǒng)的基于微納刻蝕技術(shù)的密歇根電極基礎(chǔ)上，可以直接增大電極密度，減小尺寸從而增加通道數(shù)，這類(lèi)新型電極陣列的代表是Neuropixels（如圖2G，2J），Neuroseeker和3D（Three dimensional）silicon probe。Neuropixel電極有966個(gè)記錄通道，每個(gè)通道12 μm×12 μm大，間距25 μm，采用130 nm的CMOS（Complementary metal-oxide-semiconductor）技術(shù)加工，整個(gè)電極陣列長(zhǎng)10 mm，寬70 μm，這種電極陣列有384個(gè)記錄通道，而記錄通道與電極位點(diǎn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系可以由硬件編程控制。在小鼠腦中植入2個(gè)Neuropixel電極，可以在5個(gè)腦區(qū)采集700個(gè)以上的神經(jīng)元活動(dòng)。Stringer等通過(guò)Neuropixel電極和鈣熒光記錄，實(shí)現(xiàn)小鼠頭面部肌肉的自發(fā)運(yùn)動(dòng)模式與小鼠全腦大規(guī)模神經(jīng)活動(dòng)的相關(guān)性分析。

為了提高生物相容性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的神經(jīng)記錄，Liu等開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)神經(jīng)組織的網(wǎng)狀電極列。構(gòu)成這種電極的線尺寸小于神經(jīng)元的胞體直徑，而且在大尺度的網(wǎng)孔間隙允許神經(jīng)元突觸連接生長(zhǎng)穿過(guò)這種電極陣列，而小尺寸的電極材料也盡量避免了炎癥信號(hào)分子在電極表面的聚集導(dǎo)致的膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)惡化。例如Wei等開(kāi)發(fā)的微小柔性高密度電極（如圖2H）和Yang等開(kāi)發(fā)的仿神經(jīng)元電極（如圖2M）等都嘗試針對(duì)這些技術(shù)難點(diǎn)進(jìn)行突破。這種網(wǎng)狀神經(jīng)電極通過(guò)類(lèi)似密歇根電極的微納加工方式產(chǎn)生二維結(jié)構(gòu)后，可以通過(guò)注射方式植入腦中時(shí)擴(kuò)散形成三維空間的覆蓋。Guan等開(kāi)發(fā)的神經(jīng)流蘇電極也可以實(shí)現(xiàn)在植入后展開(kāi)從而對(duì)較大范圍的神經(jīng)元開(kāi)展研究（如圖2E）。Du等的研究證實(shí)，這類(lèi)柔性神經(jīng)電極材料可以降低電極尖端微擾動(dòng)等帶來(lái)的組織炎癥反應(yīng)，從而在一年以上的時(shí)間尺度內(nèi)記錄神經(jīng)元的活動(dòng)。

為理解產(chǎn)生特定腦功能的細(xì)胞群體的活動(dòng)規(guī)律，需要同時(shí)記錄大量的神經(jīng)元放電，然而由于腦內(nèi)神經(jīng)元的密度很高，在記錄盡量多的神經(jīng)元同時(shí)，也要求植入神經(jīng)器件尺寸較小。由于近年來(lái)半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)微納加工能力的突飛猛進(jìn)，目前在高密度神經(jīng)電生理采集的器件加工方面也有較多進(jìn)步。

Neuroseeker電極也是用130 nm的CMOS技術(shù)生產(chǎn)的電極數(shù)達(dá)到1344個(gè)的電極陣列，也是目前是通道數(shù)最多的電極陣列。單個(gè)Neuroseeker電極長(zhǎng)度為8 mm，因此可以同時(shí)記錄感覺(jué)皮層、海馬和丘腦的場(chǎng)電位和動(dòng)作電位。盡管這兩種電極陣列可以應(yīng)對(duì)高密度記錄和深度記錄的挑戰(zhàn)，但由于密歇根電極類(lèi)器件加工的限制，它們?cè)谒匠叨却蠓秶涗浄矫娌荒芴峁┖芎玫姆桨浮＝Y(jié)合了猶他電極和密歇根電極優(yōu)勢(shì)的3D硅電極陣列，在4行4列排布的16根電極體上每個(gè)都有64個(gè)電極位點(diǎn)。另外，由于3D硅陣列的切換電路也就是產(chǎn)熱部分是在顱骨外部附著的，因此可以較好地應(yīng)對(duì)產(chǎn)熱對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)元存活率可能產(chǎn)生的負(fù)面作用。

這些可以進(jìn)行深部采集的電極陣列通常要面臨腦組織損傷的問(wèn)題，而為了減小神經(jīng)元受到的損傷，硬腦膜下多電極陣列也可以記錄到較好的胞外電信號(hào)（如圖2A）。例如一種柔性360通道的電極陣列可以在貓的大腦皮層上覆蓋10 mm×9 mm的范圍，并采集睡眠、視覺(jué)任務(wù)以及癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下皮層的活動(dòng)。由于這類(lèi)電極的水平覆蓋范圍很大，每個(gè)電極尺寸為300 μm×300 μm，這些電極記錄的信號(hào)無(wú)法分離出SUA，但可以分析腦表面電位的傳播方向等信息，并且新一代NeuroGrid陣列上的10 μm×10 μm尺寸的電極已經(jīng)很接近神經(jīng)元的胞體尺寸（10-20 μm直徑），這類(lèi)電極已經(jīng)可以同時(shí)記錄場(chǎng)電位和動(dòng)作電位。而Zhang等開(kāi)發(fā)的透明可拉伸電極陣列則可以實(shí)現(xiàn)光遺傳調(diào)控與電生理記錄等功能（如圖2K，2N）。同時(shí)Hong等開(kāi)發(fā)的柔性電極陣列也可以記錄視網(wǎng)膜上的SUA（如圖2L）。

由于Neuropixel類(lèi)電極陣列可以同時(shí)記錄多個(gè)深度的不同腦區(qū)且在每個(gè)腦區(qū)都可以記錄大量的神經(jīng)元，因此可能實(shí)現(xiàn)對(duì)興奮神經(jīng)網(wǎng)路空間尺度較好地估計(jì)。而NeuroGrid類(lèi)的電極陣列可以對(duì)多個(gè)表面腦區(qū)的功能進(jìn)行定位。因此結(jié)合這兩類(lèi)電極陣列可以實(shí)現(xiàn)廣度和深度同時(shí)兼顧的神經(jīng)信號(hào)采集，甚至可能觀察到復(fù)雜的認(rèn)知行為對(duì)應(yīng)的電生理基礎(chǔ)，例如復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)特征和記憶信息在不同腦區(qū)之間的傳遞規(guī)律。Chung等開(kāi)發(fā)的1024通道聚合物電極針對(duì)電極通道數(shù)與記錄范圍不足的問(wèn)題開(kāi)發(fā)了一種較好的電極陣列（如圖2B，2C）。

隨著微納加工電極陣列的密度與精度的提升，伴隨著電極接觸面積減小帶來(lái)的電極阻抗升高帶來(lái)一定的噪音升高和信噪比的降低，通過(guò)增加表面褶皺結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)或其他納米結(jié)構(gòu)，金屬電極的記錄阻抗可以得到降低，并且神經(jīng)刺激的電荷注入上限可以得到提升，而這些表面微納結(jié)構(gòu)可以通過(guò)導(dǎo)電聚合物等材料修飾而實(shí)現(xiàn)。例如電化學(xué)修飾的PEDOT（Poly（3,4-ethylenedioxythiophene））碳納米管或PEDOT離子液體可以有效地降低電極表面的阻抗且其表面均有豐富的納米結(jié)構(gòu)，從而提高電極信噪比。另一方面，神經(jīng)電極也可以通過(guò)導(dǎo)電聚合物材料修飾實(shí)現(xiàn)高時(shí)空精度的精準(zhǔn)藥物控制釋放或者神經(jīng)遞質(zhì)和其他神經(jīng)活性分子例如可卡因的檢測(cè)功能，從而進(jìn)一步拓展腦機(jī)接口與其周?chē)窠?jīng)元之間的信息溝通能力。另一種可能的調(diào)控方式是采用復(fù)合了光電極和液體通道（如圖2F，2I）或增加微流控通道從而使用藥物調(diào)控（如圖2D），但該類(lèi)器件制備相對(duì)復(fù)雜。相比之下，傳統(tǒng)電極僅能進(jìn)行電信號(hào)的采集，并通過(guò)電刺激對(duì)周?chē)窠?jīng)元進(jìn)行一定的興奮或抑制的無(wú)差別刺激，而無(wú)法精確調(diào)控特定神經(jīng)遞質(zhì)受體的活動(dòng)。

圖2 微納加工電極陣列與器件

3.2在體神經(jīng)界面納米材料與器件的發(fā)展

鑒于半導(dǎo)體納米器件的加工精度、生物相容性和靈活的物理性質(zhì)，這些器件可能用于開(kāi)發(fā)下一代神經(jīng)界面。由于納米場(chǎng)效應(yīng)管尺寸可以加工到10 nm甚至更小，并且其記錄性能不受電極阻抗影響，因此在微納神經(jīng)器件方向具有很大的潛力。由于神經(jīng)信號(hào)調(diào)控或消耗納米場(chǎng)效應(yīng)管溝道中的電子能力遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)大尺寸場(chǎng)效應(yīng)管的調(diào)控，因此這些器件能提供極好的電壓敏感性。并且由于場(chǎng)效應(yīng)管的內(nèi)源延遲時(shí)間與尺寸系數(shù)L成反比，因此這些器件可以達(dá)到極高采集速度。過(guò)去十年產(chǎn)生了眾多新興的納米場(chǎng)效應(yīng)管構(gòu)型，包括彎折納米線，彎曲納米線，硅納米線合并氧化物納米管支鏈，硅納米管，超短通道蝕刻納米線，納米薄膜，多孔微粒，石墨烯等，當(dāng)然也有整合成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米電子元件。另一方面，半導(dǎo)體聚合物的納米約束也已實(shí)現(xiàn)了拉伸性好，體積小的晶體管。上述很多種納米場(chǎng)效應(yīng)管都可以用于記錄膜電位或胞外場(chǎng)電位信號(hào)，并且不同的場(chǎng)效應(yīng)管還可能實(shí)現(xiàn)慢性或急性不同場(chǎng)景的應(yīng)用。此外，柔性SU-8基底上的彎折納米線場(chǎng)效應(yīng)管也可以構(gòu)成三維電極陣列從而采集細(xì)胞膜電位，并且磷脂分子鍍層修飾的場(chǎng)效應(yīng)管還可以實(shí)現(xiàn)仿細(xì)胞膜的性質(zhì)，從而改善其插入細(xì)胞膜內(nèi)或跨膜記錄的能力。另外，可響應(yīng)的分子驅(qū)動(dòng)器還可以讓細(xì)胞膜局部穩(wěn)定性降低，從而輔助采集元件的侵入記錄，這些驅(qū)動(dòng)器通常可以用可見(jiàn)光、近紅外、紫外或射頻信號(hào)所激發(fā)。

某些納米材料在生物電信號(hào)記錄和電刺激等方面的應(yīng)用已經(jīng)產(chǎn)生了一些重要進(jìn)展，例如通過(guò)近紅外激光輻照，金納米管可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞膜局部穿孔，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞膜內(nèi)與膜外電位的同時(shí)采集（如圖3A）；進(jìn)一步使用此原理，多孔納米鉑薄膜可通過(guò)光聲穿孔的原理實(shí)現(xiàn)超靈敏電信號(hào)采集或刺激；通過(guò)硅納米線或陣列結(jié)構(gòu)的光熱效應(yīng)可以用于調(diào)控心肌細(xì)胞（如圖3C）或者神經(jīng)元（如圖3D）的活動(dòng)；微納尺寸的蘑菇狀金屬電極可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用而實(shí)現(xiàn)跨膜記錄胞內(nèi)電位的效果，通過(guò)類(lèi)似原理，垂直的納米柱，納米管和有金屬鍍層的半導(dǎo)體納米線也被證明可以用于胞內(nèi)記錄或刺激。另一項(xiàng)研究中心，柔性納米線網(wǎng)可以記錄心肌細(xì)胞的活動(dòng)（如圖3E，G）光激活納米顆?；蚣{米線也可以刺激視網(wǎng)膜實(shí)現(xiàn)視覺(jué)的替代或增強(qiáng)（如圖3F，I）。在無(wú)線記錄或刺激系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)方面，目前已經(jīng)涌現(xiàn)大量相關(guān)的技術(shù)。例如MoS2二維材料可能作為Wi-Fi頻段能量傳輸?shù)钠骷ㄈ鐖D4A）；采用超聲器件已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)外周神經(jīng)的無(wú)線記錄（如圖4B，D）；通過(guò)合成模擬細(xì)胞膜和離子通道特性的納米場(chǎng)效應(yīng)管器件可以實(shí)現(xiàn)光控的膜電位變化（如圖4C）；通過(guò)無(wú)線可降解的電極等可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)可控的神經(jīng)再生治療過(guò)程（如圖4E）；而利用細(xì)胞級(jí)尺寸的微型光電元器件也已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)無(wú)線光遺傳（如圖4F，G）。這些方法的出現(xiàn)可能給無(wú)線神經(jīng)刺激或記錄界面技術(shù)的發(fā)展帶來(lái)一系列重要突破。

圖3 神經(jīng)記錄與刺激的界面納米材料與應(yīng)用

圖4 用于無(wú)線神經(jīng)界面的納米神經(jīng)元器件

而另一方面，納米材料和納米結(jié)構(gòu)在組織界面的生物過(guò)程研究方面也已經(jīng)顯示了一些優(yōu)勢(shì)，例如Santoro等研究發(fā)現(xiàn)納米結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)對(duì)細(xì)胞貼附、慢性炎癥反應(yīng)等都可能起到重要的調(diào)控作用（如圖3H）。另一項(xiàng)研究中，同時(shí)，在柔性和多孔聚合物基底上面加工納米尺度電極可以實(shí)現(xiàn)機(jī)械性能較好的二維或三維電極陣列。除了網(wǎng)狀電極外，使用聚合物基底上的鉑或者金電極，已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)迄今尺寸最小的神經(jīng)電極——納米絲線。另外，目前的電極加工技術(shù)還可以將電極整合到其他器件平臺(tái)基礎(chǔ)上，例如微流控通道壁上面整合的微電極可以做在體神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)研究。

同時(shí)，一些納米顆粒類(lèi)的材料也有潛力成為無(wú)線記錄神經(jīng)活動(dòng)乃至細(xì)胞器活動(dòng)的元器件。靜息狀態(tài)下，神經(jīng)元膜電位為?70 mV左右，當(dāng)有興奮性輸入時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生幾毫伏的閾下波動(dòng)或者120 mV左右的動(dòng)作電位。但該電位在細(xì)胞膜上面能產(chǎn)生的電場(chǎng)強(qiáng)度由于膜厚度可以變得非常強(qiáng)，因此，電場(chǎng)強(qiáng)度響應(yīng)的納米元件，例如量子點(diǎn)，可能用于讀取膜電位。當(dāng)電場(chǎng)變化時(shí)，量子點(diǎn)的發(fā)光波長(zhǎng)迅速紅移并且光強(qiáng)減弱。但目前僅60 nm以下尺寸的量子點(diǎn)可能被裝到類(lèi)細(xì)胞膜的載體上，而大多數(shù)量子點(diǎn)很難被整合到神經(jīng)元的膜上，這一定程度限制了這些材料的應(yīng)用。與細(xì)胞器尺寸在同一級(jí)別的納米結(jié)構(gòu)可能具備低細(xì)胞毒性的特征，并且可以通過(guò)多種途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)工作（如圖3B）。例如，納米級(jí)熒光鉆石顆粒和內(nèi)吞金納米桿等可以定位到胞內(nèi)體上，并可以對(duì)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等細(xì)胞器也可以被具有光熱效應(yīng)的金納米顆?；蚣{米硅器件（如圖3C）所調(diào)控，從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)的鈣離子濃度和代謝水平。但是在使用光熱效應(yīng)激活納米器件的過(guò)程中，需要考慮可能同時(shí)帶來(lái)的活性氧自由基或其他可能產(chǎn)生細(xì)胞毒性的效應(yīng)要盡可能避免。另一類(lèi)納米器件，DNA（脫氧核糖核酸）納米籠，可以用作向胞內(nèi)局部轉(zhuǎn)運(yùn)生物活性分子或者生物傳感器分子，例如鈣離子、氯離子或pH值的指示劑，從而加深對(duì)胞內(nèi)離子濃度調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制的理解。針對(duì)這些納米器件的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和應(yīng)用可能成為下一代無(wú)線神經(jīng)記錄與調(diào)控的重要方式。

總結(jié)與展望

以上談及的神經(jīng)電極器件與材料都屬于神經(jīng)界面研究領(lǐng)域。神經(jīng)界面是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，它是隨著神經(jīng)工程和腦機(jī)接口技術(shù)的興起而發(fā)展起來(lái)的。目前在神經(jīng)界面的材料與器件領(lǐng)域已經(jīng)涌現(xiàn)出大量的前沿進(jìn)展，包括Neuropixel等微納加工的電極陣列技術(shù)和場(chǎng)效應(yīng)管等納米級(jí)神經(jīng)調(diào)控和記錄器件和硅納米線等材料，這些新技術(shù)已經(jīng)針對(duì)性地在神經(jīng)界面性能方面實(shí)現(xiàn)了一系列的提升，包括：透明度，柔軟性，拉伸性，良品率，工藝精度，信號(hào)長(zhǎng)期穩(wěn)定性，能否無(wú)線傳輸，單位體積內(nèi)通道數(shù)，能否貼附或穿過(guò)細(xì)胞膜等等。并且一些種類(lèi)材料與器件的工程就緒度已經(jīng)十分接近成功商業(yè)轉(zhuǎn)化所需的要求。

從腦神經(jīng)的角度，大腦需要一條與外部世界直接交互的途徑，而不是僅僅依賴(lài)于天然的五官以及手腳。無(wú)論是治療腦神經(jīng)疾病、提供腦控機(jī)械肢體還是研究腦神經(jīng)功能的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究，都需要一個(gè)外部媒介來(lái)把腦神經(jīng)信息提取并轉(zhuǎn)發(fā)到外部的電子計(jì)算機(jī)信息世界中，同樣也要把外部計(jì)算機(jī)信息傳遞給腦神經(jīng)。而這個(gè)腦機(jī)媒介物，是個(gè)外來(lái)物，它怎么融合到腦組織中與神經(jīng)系統(tǒng)和睦的無(wú)障礙溝通信息就是神經(jīng)界面的研究目的和內(nèi)容。在介觀尺度上，它負(fù)責(zé)準(zhǔn)確地獲取腦內(nèi)一定范圍內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)規(guī)律；在微觀尺度上，它需要和特定功能的神經(jīng)元近距離溝通代表神經(jīng)信息的電信號(hào)；在納觀尺度上，它還要在擁擠的胞外基質(zhì)中與各種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞受體，胞外大分子蛋白進(jìn)行密切的物質(zhì)與能量交換。神經(jīng)界面研究可以說(shuō)是神經(jīng)科學(xué)、生物技術(shù)、微納加工、納米技術(shù)與材料科學(xué)的結(jié)合與綜合研究。而神經(jīng)電極作為這個(gè)媒介物的一種主要形式，它的理想設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)的發(fā)展方向是要同時(shí)涵蓋介觀、微觀以及納觀層面上與神經(jīng)結(jié)構(gòu)交互的要求。

責(zé)任編輯：xj

原文標(biāo)題：植入式神經(jīng)電極陣列器件與材料的研究進(jìn)展

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