游動(dòng)微納米機(jī)器人重大突破實(shí)現(xiàn)了治療腦膠質(zhì)瘤

“此前，還房貸等因素是我不斷向前的動(dòng)力，在入選《麻省理工科技評(píng)論》‘35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人’中國(guó)區(qū)榜單后，我收到很多患者及家屬的來(lái)信，因此我希望游動(dòng)微納米機(jī)器人能挽救更多生命，甚至有患者說(shuō)如果無(wú)法治愈他們，用他們的身體作為人體實(shí)驗(yàn)材料也可以，只要能為后人的治療提供希望，這給我很大的使命感。因此我要繼續(xù)集中精力不斷突破、回饋社會(huì)，也不負(fù) TR35 中國(guó)榜單的責(zé)任。”

談及最近剛發(fā)表的論文成果，2019 年 “35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人” 獲得者、哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授吳志光告訴 DeepTech。

近日，由哈工大微納米技術(shù)研究中心博士生導(dǎo)師賀強(qiáng)、和吳志光擔(dān)任共同通訊作者、該校 2016 級(jí)博士生張紅玥擔(dān)任第一作者的論文，以《雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人用于主動(dòng)靶向遞送》（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery）為題在線發(fā)表于《科學(xué)機(jī)器人》（Science Robotics）上，本次研究首次實(shí)現(xiàn)了游動(dòng)微納米機(jī)器人治療腦膠質(zhì)瘤。

圖 | 相關(guān)論文

研究中，吳志光研發(fā)出一款游動(dòng)微米機(jī)器人，其組成主要包含天然中性粒細(xì)胞、大腸桿菌細(xì)菌膜、藥物以及磁性材料的水納米水凝膠，整體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)層疊狀。因其具有額外的自推進(jìn)游動(dòng)能力，因此可把藥物主動(dòng)游動(dòng)到腦膠質(zhì)瘤區(qū)域。

圖 | 微米機(jī)器人

“這個(gè)故事可能有點(diǎn)長(zhǎng)”

關(guān)于機(jī)器人結(jié)構(gòu)的由來(lái)，吳志光說(shuō) “這個(gè)故事可能有點(diǎn)長(zhǎng)”。

常規(guī)的藥物遞送如打針、或吃藥，都是藥物分子、或載體在血液等流體中擴(kuò)散進(jìn)行的，這些藥物分子或載體隨血流等生物流體的擴(kuò)散，存在著無(wú)法控制自己順利到達(dá)病患區(qū)域的問(wèn)題。

而只有流到病患區(qū)域，才有一定機(jī)會(huì)與病患細(xì)胞、或組織發(fā)生反應(yīng)并進(jìn)行治療，因此這種遞送方法非常被動(dòng)。

自 2004 年起，業(yè)內(nèi)就已發(fā)展出多種化學(xué)和外物理場(chǎng)（光電磁熱等）驅(qū)動(dòng)的游動(dòng)微納米機(jī)器人，這些機(jī)器人可在水中進(jìn)行高效游動(dòng)，但是人體體內(nèi)環(huán)境非常復(fù)雜不僅僅是水，尤其人體內(nèi)有多種生物屏障，這些生物屏障可以保護(hù)人體免遭外源細(xì)菌和病毒的侵入，但也阻礙著機(jī)器人向病患區(qū)域的藥物遞送。

早期的游動(dòng)微納米機(jī)器人，基本都是基于微機(jī)電系統(tǒng)（MEMs）等構(gòu)件，自身材料主要由金屬、金屬氧化物以及人造聚合物構(gòu)成。

圖 | 體內(nèi)雙反應(yīng)中性機(jī)器人的活性療法示意圖

可以想象，這樣的微納機(jī)器人進(jìn)入體內(nèi)后，首先它不能降解，這無(wú)疑會(huì)增加很大的危險(xiǎn)性；其次在于它們是人體外源物質(zhì)，一旦進(jìn)入體內(nèi)就會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞會(huì)去攻擊它們，因此生物相容性比較差，這樣就是出師未捷身先死，還沒(méi)來(lái)得及開(kāi)展生物醫(yī)學(xué)工作，就已經(jīng)被人體免疫系統(tǒng)干掉。

為解決上述問(wèn)題，他想到了天然細(xì)胞。一直以來(lái)，吳志光團(tuán)隊(duì)都在研究基于天然細(xì)胞的游動(dòng)微納米機(jī)器人，之前他曾開(kāi)發(fā)出基于紅細(xì)胞的機(jī)器人，后來(lái)因?yàn)橄肜闷渌?xì)胞的生物能力，他就想到了中性粒細(xì)胞。

據(jù)悉，中性粒細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它能自發(fā)地運(yùn)動(dòng)到發(fā)生炎癥的地方，還具備穿越血腦屏障等功能。

一開(kāi)始，他的想法是制備一些載藥的磁性粒子，然后讓中性粒細(xì)胞吞噬進(jìn)去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)外源磁場(chǎng)難以驅(qū)動(dòng)游動(dòng)機(jī)器人，主要是因?yàn)榇判粤Ｗ油淌闪刻?，以至于磁性太弱?/p>

圖 | 機(jī)器人的治療示意過(guò)程

研發(fā)微納尺寸機(jī)器人，首先要解決的是驅(qū)動(dòng)問(wèn)題，許多宏觀世界的驅(qū)動(dòng)方法在微觀世界里卻難以實(shí)現(xiàn)。他曾表示：“比如你躺在浴缸里，感覺(jué)浴缸里都是水。如果縮小成納米尺度，你身邊就不是水，而是一種非常濃的糖漿，所以你無(wú)法打破時(shí)間對(duì)稱(chēng)性的去實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)。”

事實(shí)上，自然界有很多微納米尺度的物體都能實(shí)現(xiàn)游動(dòng)，比如分子馬達(dá)、生物馬達(dá)、細(xì)菌、精子等，它們可通過(guò)在擺動(dòng)過(guò)程中、產(chǎn)生的不對(duì)稱(chēng)區(qū)域流體場(chǎng)，來(lái)實(shí)現(xiàn)向前運(yùn)動(dòng)。

圖 | 游動(dòng)的細(xì)菌

基于上述原理，吳志光采用化學(xué)方法，將原子組裝成微納米的結(jié)構(gòu)，在化學(xué)場(chǎng)、外光場(chǎng)和磁場(chǎng)下實(shí)現(xiàn)了可控游動(dòng)，甚至可以引導(dǎo)它們游動(dòng)到目標(biāo)細(xì)胞。

研究中，他想到中性粒細(xì)胞喜歡吞噬細(xì)菌等外源物質(zhì)，所以就在磁性載藥粒子表面覆蓋了一層大腸桿菌細(xì)菌膜，從而讓這種粒子偽裝成大腸桿菌，這樣中性細(xì)胞就會(huì)提高對(duì)磁性載藥粒子的吞噬量，不僅能實(shí)現(xiàn)在外源磁場(chǎng)下的驅(qū)動(dòng)，還能維持藥物在中性粒細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定，防止藥物在到達(dá)膠質(zhì)瘤之前被泄露。

圖 | 中子機(jī)器人的可控磁致動(dòng)

此外，本次研究還首次實(shí)現(xiàn)了游動(dòng)微納機(jī)器人對(duì)膠質(zhì)瘤的主動(dòng)遞送，Science Robotics 也發(fā)表同期焦點(diǎn)文章介紹了本次成果。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最難有效治療的癌癥之一，中國(guó)的發(fā)病率及死亡人數(shù)均占全球首位，主要原因在于缺乏精準(zhǔn)療法，而且由于血腦屏障、和血腫瘤屏障的存在，進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤部位的治療途徑非常有限。

如何讓藥物突破血腦屏障、實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)靶向遞送、提高藥物對(duì)膠質(zhì)瘤的療效，也成為膠質(zhì)瘤醫(yī)療領(lǐng)域長(zhǎng)久以來(lái)的瓶頸難題。

針對(duì)該難題，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了上述基于體內(nèi)免疫細(xì)胞的游動(dòng)微納米機(jī)器人。

該機(jī)器人可有效穩(wěn)定地?cái)y帶紫杉醇等抗癌藥物，依靠自主研發(fā)的控制系統(tǒng)，可將機(jī)器人引導(dǎo)到腦部區(qū)域。抵達(dá)腦膠質(zhì)瘤區(qū)域的機(jī)器人，能自主感知病原信號(hào)、并穿越血腦屏障后游動(dòng)到病患位點(diǎn)，最終將藥物精準(zhǔn)地釋放到病患處，從而顯著提高藥物靶向效率。

一言以蔽之，本次成果是確立基于免疫細(xì)胞的游動(dòng)微納米機(jī)器人、可作為潛在腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)療法的標(biāo)志性研究。

圖 | 雙反應(yīng)中性機(jī)器人的制備和表征

十多年研究成果集大成，高科技手段實(shí)現(xiàn)納米級(jí)別組裝

組裝納米級(jí)別的機(jī)器人，對(duì)于普通人來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直不敢想象，這要?dú)w功于吳志光的博士研究生導(dǎo)師賀強(qiáng)。自吳志光博士畢業(yè)后，他就一直在賀強(qiáng)團(tuán)隊(duì)工作。

2010 年，賀強(qiáng)建立了中國(guó)第一個(gè)游動(dòng)微納米機(jī)器人研究團(tuán)隊(duì)。在本次項(xiàng)目中，吳志光使用了化學(xué)可控組裝技術(shù)、細(xì)菌膜偽裝技術(shù)、細(xì)胞雜化技術(shù)、外源勻強(qiáng)旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)控制系統(tǒng)等技術(shù)，而這也是他們十多年來(lái)研究成果的大集成。

圖 | 中性機(jī)器人向術(shù)后神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主動(dòng)輸送

不過(guò)，吳志光也表示，醫(yī)療納米機(jī)器人目前尚處于研發(fā)試驗(yàn)階段，還不能進(jìn)入臨床實(shí)用，許多配套技術(shù)有待開(kāi)發(fā)完善。

目前，游動(dòng)微納米機(jī)器人集群在活體動(dòng)物內(nèi)的成像就還是很困難，第一是因?yàn)闄C(jī)器人尺寸過(guò)小，低于臨床醫(yī)療成像技術(shù)分辨率；第二是機(jī)器人與生物組織在生物影響下的對(duì)比度不夠大。

他認(rèn)為本次機(jī)器人還有更高的提升空間，未來(lái)他們將開(kāi)展更多的優(yōu)化參數(shù)研究，以便提高療效。

圖 | 體外將中性粒細(xì)胞主動(dòng)遞送至神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞

美國(guó)未來(lái)學(xué)家、谷歌工程總監(jiān)雷?庫(kù)茲韋爾曾預(yù)言說(shuō)，“醫(yī)療納米機(jī)器人未來(lái)將會(huì)把人腦和云腦 （云計(jì)算系統(tǒng)） 連接起來(lái)，2030 年納米機(jī)器人就將定居在人體內(nèi)，成為人機(jī)融合的一部分”。

對(duì)此吳志光評(píng)價(jià)稱(chēng)，2030 年達(dá)到這樣的水平貌似還是有點(diǎn)難，2030s 以內(nèi)勉強(qiáng)有戲。但他本人希望有一天能夠構(gòu)建出游動(dòng)微納米機(jī)器人的人造免疫系統(tǒng)，很多疾病如癌癥、HIV 等，較大程度上是人體免疫系統(tǒng)與疾病侵襲之間失衡導(dǎo)致的。

如果能在人體內(nèi)構(gòu)建游動(dòng)微納米機(jī)器人集群，這些微納米機(jī)器人就可在人體內(nèi)隨意游走、并進(jìn)行實(shí)時(shí)控制治療疾病，屆時(shí)癌癥、HIV 等疾病就能像感冒一樣可被輕易治療。

圖 | 中性機(jī)器人的雙響應(yīng)血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)

目前，吳志光已經(jīng)開(kāi)展了針對(duì)具體疾病如膠質(zhì)瘤的治療研究。下一步他將開(kāi)展更多的臨床前試驗(yàn)研究，比如豬和兔子等更大型的動(dòng)物，為以后臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。

圖 | 微納米機(jī)器人在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用最具期待

未來(lái)他還將繼續(xù)開(kāi)發(fā)游動(dòng)微納米機(jī)器人的研究。概括來(lái)說(shuō)，游動(dòng)微納米機(jī)器人不僅針對(duì)膠質(zhì)瘤，更是一個(gè)腦部治療平臺(tái)。在不久的將來(lái)，游動(dòng)微納米機(jī)器人將能運(yùn)輸更多診療藥物，治療范圍也將拓展到癲癇、中風(fēng)偏癱等其他腦部疾病。
編輯：lyn