欒海文把3D生物電子系統(tǒng)與3D人類神經(jīng)結(jié)合，可感知“微型腦”問世

帕金森癥和老年癡呆癥治療迎來好消息！近日，來自山東煙臺的 90 后科學(xué)家欒海文，發(fā)表了一篇期刊封面論文，該成果可讓相關(guān)患者得到更好救治。

欒海文目前正在美國西北大學(xué)奎里·辛普森生物電子研究院做博后研究，3 月 19 日，其以共同第一作者身份，在Science Advance發(fā)表了論文《皮質(zhì)球體和工程組裝體的三維多功能神經(jīng)界面》（Three-dimensional, multifunctional neural interfaces for cortical spheroids and engineered assembloids），并成為當(dāng)期封面論文。

研究中，他首次把 3D 生物電子系統(tǒng)與 3D 人類神經(jīng)相結(jié)合，制備出了 3D 多功能介觀尺度構(gòu)架（3D MMF），為神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)創(chuàng)傷所需的大腦修復(fù)提供了解決方案。

欒海文表示，之前已有很多與 3D 人類神經(jīng)相結(jié)合的球狀體、類器官、類組裝體的研究，球狀體的尺寸在 500-700 微米左右，類器官的直徑一般是幾個毫米，而類組裝體則是若干個球狀體或者類器官的集合。

之前困擾這一領(lǐng)域的最大問題就是，和人腦類器官形狀匹配、且具備柔性力學(xué)性能的高性能電子器件非常少。

人腦類器官非常軟，其楊氏模量在 1~2 kPa（皮膚大概是 200kPa），因此需要與之形狀匹配的柔性高性能電子器件來與其相結(jié)合。

基于此，欒海文及團(tuán)隊(duì)借用高性能、高分辨率、高保真的先進(jìn)平面電子加工工藝，運(yùn)用力學(xué)引導(dǎo)的微尺度 3D 結(jié)構(gòu)組裝方法（mechanically guided 3D assembly of mesoscopic structures by compressive buckling，實(shí)現(xiàn)了 3D 多功能神經(jīng)界面的加工制備。

圖 | 通過力學(xué)引導(dǎo)的三維組裝方法制備的柔性 3D MMF 作為面向皮質(zhì)球狀體的神經(jīng)接口（來源：受訪者）

研究中，他發(fā)現(xiàn)單個球狀體表面可以觀測到自發(fā)的神經(jīng)活動，比如信號觸發(fā)和傳遞。之前限于 2D 設(shè)備無法做到，而 3D MMF 可更直觀地觀測局部場電位、或動作電位在整個球狀體表面的觸發(fā)和傳播。

這有點(diǎn)類似于給人腦測腦電圖，3D MMF 可以給皮質(zhì)球狀體測電信號，以觀測病變或康復(fù)效果。

圖 | 3D MMF 可以有效地對皮質(zhì)球狀體表面自發(fā)的神經(jīng)活動進(jìn)行全方位的時空觀測（來源：受訪者）

他還發(fā)現(xiàn)如果用藥物干擾時，阻礙鈉離子通道的 TTX（Tetrodotoxin，河鲀毒素）的電信號觸發(fā)基本會消失。因?yàn)樘囟úㄩL的光刺激可以增強(qiáng)、或抑制特定神經(jīng)元的活動，而 3D MMF 里集成的 LED 光源可用來調(diào)控球狀體的活動。

此外，通過一個微電極刺激球狀體，不斷增加刺激電壓，活躍的區(qū)域也會增大。這種局部電刺激，需要結(jié)構(gòu)和生物組織的共形性，因?yàn)槲㈦姌O只能激發(fā)大約 250 微米的區(qū)域，而 3D MMF 可以實(shí)現(xiàn)高分辨率的局部電刺激。

圖 | 將皮質(zhì)球狀體放入 3D MMF 的實(shí)驗(yàn)過程（來源：受訪者）

借助本次研究，也增加了欒海文及團(tuán)隊(duì)對于大腦發(fā)育的理解。他表示，每個球狀體在構(gòu)造和功能的復(fù)雜性上，遠(yuǎn)無法和成年人的大腦相比。把幾個球狀體組裝成類組裝體，就可簡單模擬大腦中不同區(qū)域間的聯(lián)系。

類組裝體可以模擬神經(jīng)元的遷移和神經(jīng)突的延長，但是相關(guān)的電信號測量之前一直很難做，而基于 3D MMF 則可以方便地實(shí)現(xiàn)，并且能形成兩三個乃至更多的球狀體組合。

研究中，他們把兩個球狀體放在一起培養(yǎng)兩天左右，即可觀測到同步信號觸發(fā)，這說明兩個球之間的神經(jīng)突聯(lián)系已經(jīng)很豐富。手動切斷神經(jīng)突聯(lián)系后發(fā)現(xiàn)，同步信號消失，但是每個球狀體還是能觀測到單獨(dú)的信號。

圖 | 力學(xué)模擬預(yù)測的將皮質(zhì)球狀體放入 3D MMF 的過程（來源：受訪者）

在保持適宜的條件下，繼續(xù)進(jìn)行培養(yǎng)。兩天后，他發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突聯(lián)系再次形成，同步信號再次出現(xiàn)。而且信號觸發(fā)的速率和之前一致，但是活躍的區(qū)域并不一致。換句話說，恢復(fù)的過程并不是處處均勻的。

給大腦修復(fù)帶來更好方案

欒海文說，球狀體和類器官，對人類理解各種神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮了重要作用。

對于神經(jīng)發(fā)育疾病如小頭畸形（又稱小頭癥）、神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病，球狀體或類器官有望重現(xiàn)類似的功能異常，從而為醫(yī)療和科研團(tuán)隊(duì)提供重要的研究機(jī)會。

本次研究的 3D MMF 配合之前介紹的類器官，比起傳統(tǒng)方法可以更大限度地促進(jìn)相關(guān)研究。

比如，它可以在類器官上做測量、刺激等操作，測量包括電信號的采集，刺激包括進(jìn)行電刺激、熱刺激和光刺激等，以及可配套進(jìn)行外加藥物調(diào)控。

圖 | 面向由兩個皮質(zhì)球狀體構(gòu)成的類組裝體的改進(jìn)型 3D MMF 以及相關(guān)電信號測量（來源：受訪者）

刺激在治療上有著較為重要的作用，比如可通過電刺激來抑制癲癇發(fā)作；對于和迷你大腦相結(jié)合的 3D MMF，也可通過電刺激進(jìn)行治療方面的研究。

圖 | 皮質(zhì)類球體表面觀測到的局部場電位的觸發(fā)和傳播（來源：受訪者）

而本次研究中使用的皮質(zhì)球狀體，類似于一個 “迷你腦（mini-brains）”，是由人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生而來的。

利用欒海文及團(tuán)隊(duì)開發(fā)的 3D MMF 神經(jīng)接口系統(tǒng)，即可創(chuàng)建一個 “微型實(shí)驗(yàn)室（mini laboratory in a dish），該 “實(shí)驗(yàn)室” 是專門為研究微型大腦、并同時收集不同類型的數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)的。

與此同時，3D MMF 可在不直接涉及人類、或進(jìn)行侵入性測試的情況下，對人體組織進(jìn)行復(fù)雜研究。理論上，任何人都可以捐獻(xiàn)一定數(shù)量的細(xì)胞（如血液樣本、皮膚活檢），然后對這些細(xì)胞重新編程，就能產(chǎn)生一個與人的基因相同的微型球狀大腦。

圖 | 眾多改進(jìn)型的單個 3D MMF 設(shè)計(jì)及陣列設(shè)計(jì)，可以應(yīng)用于多種研究場景（來源：受訪者）

借助本次研究中的小型柔軟 3D 電子設(shè)備，我們終于有望制造出模仿人體中復(fù)雜生物形狀的設(shè)備，從而可對人體進(jìn)行更全面的了解，也不用為了獲得與生物學(xué)相結(jié)合的最佳形式而犧牲功能。

比如，傳統(tǒng)的二維微電極陣列（2D MEA）比生物組織更硬，并且多采用平面構(gòu)型，因此不能和小尺度 3D 生物組織很好地結(jié)合；再比如，形狀近似的、和生物組織匹配的其他電子器件設(shè)計(jì)，不容易集成密集的微電極，也不容易實(shí)現(xiàn)多模態(tài)神經(jīng)調(diào)節(jié)。

而本次研究中的制備工藝，保持了和尖端微加工工藝的兼容性，可以制備先進(jìn)的 3D 生物電子系統(tǒng)，比如研究中展示的和單個神經(jīng)元尺寸相當(dāng)?shù)母呙芏任㈦姌O陣列，其每個微電極直徑僅有 10 微米，并且該制備工藝可以做出同一批數(shù)目眾多的器件和器件陣列。

本科在同濟(jì)大學(xué)學(xué)土木工程，后轉(zhuǎn)學(xué)機(jī)械工程

欒海文出生在書香門第，父母都是大學(xué)教授，分別教電子工程和機(jī)械工程，一開始他曾想過學(xué)建筑，但父母說那得有藝術(shù)天分才能學(xué)得比較好，于是在他們的建議下，決定學(xué)習(xí)土木工程。

回顧自己的科研之路，欒海文說受到了很多人的指點(diǎn)和幫助。雖然也走過彎路，有過彷徨，但一直在堅(jiān)定地朝著目標(biāo)前行。

2013 年，其本科畢業(yè)于同濟(jì)大學(xué)土木工程系。大學(xué)本科畢業(yè)后，他來到美國西北大學(xué)讀書，并加入該校黃永剛教授的研究組。

黃永剛是西北大學(xué)的 Achenbach 講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學(xué)院、美國文理科學(xué)院的三院院士，同時還是中科院外籍院士，師從黃永剛期間，欒海文學(xué)到了很多。

2019 年，欒海文獲得了機(jī)械工程專業(yè)固體力學(xué)方向的博士學(xué)位。博士期間，他主要研究力學(xué)引導(dǎo)的微尺度 3D 結(jié)構(gòu)組裝，包括用有限元模擬和解析力學(xué)模型來研究相關(guān)課題。

因?yàn)楹徒Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相關(guān)，本科學(xué)習(xí)土木工程的相關(guān)經(jīng)歷，也讓他做科研時比較得心應(yīng)手。

博士畢業(yè)后，他加入西北大學(xué)奎里·辛普森生物電子研究院做博士后，主要研究生物集成柔性可延展電子器件，師從 John Rogers 教授。

Rogers 是西北大學(xué)講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學(xué)院、美國國家醫(yī)學(xué)院、美國文理科學(xué)院的四院院士，同時還是麥克阿瑟獎得主。Rogers 和黃永剛是長期的合作伙伴，2020 年他們還合作發(fā)表了 23 篇論文。

欒海文非常敬佩 Rogers 勤奮的工作態(tài)度和高效的時間管理，其每年指導(dǎo)大量科研項(xiàng)目、管理眾多的人員，此外還要募集科研經(jīng)費(fèi)，并以編輯身份審閱或者處理每年約 1000 篇的論文投稿。

每一條聽上去都很讓人驚嘆，疫情爆發(fā)的這一年來，Rogers 每天早上六點(diǎn)半來辦公室，待到下午六七點(diǎn)之后回家，晚上還要繼續(xù)工作?？粗?Rogers 這樣努力工作，欒海文自己也很受鼓舞。

目前，欒海文在其科研訓(xùn)練階段已發(fā)表四十余篇論文。談及未來，他希望能在所研究領(lǐng)域做出更重要的貢獻(xiàn)。

原文標(biāo)題：90后同濟(jì)畢業(yè)生致力于修復(fù)受損大腦，研發(fā)可感知“微型腦”！有望應(yīng)用于治療帕金森、阿爾茨海默病｜專訪

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