國內(nèi)首款CAR-T療法獲批上市，先發(fā)能否成為最大優(yōu)勢？

剛剛，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）最新公示，復(fù)星凱特生物科技有限公司（以下簡稱 “復(fù)星凱特”）靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液（FKC876）正式獲批上市。

這是中國首個獲批上市的 CAR-T 療法，也是 K it e在美國獲批上市的 一款 CAR-T 療法。

該藥于去年 2 月申報，藥明巨諾的瑞基侖賽則于去年 6 月申報上市?；诖?，藥明巨諾的產(chǎn)品也許也會很快獲批。

其實從去年開始，業(yè)內(nèi)就有多方聲音預(yù)測去年年內(nèi)就會批準(zhǔn)國內(nèi)首款 CAR-T，大多寄希望于復(fù)星凱特，甚至還有價格預(yù)測稱療法費用可能超過 100 萬人民幣。

據(jù)復(fù)星凱特消息，阿基侖賽注射液將用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。日前，國家藥監(jiān)局也正式批準(zhǔn)了阿基侖賽注射液的新增適應(yīng)癥注冊臨床試驗申請，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL）。

目前，復(fù)星凱特已在張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地建成了10000平方米CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地并正式啟用了。

在此前即將獲批的消息披露之后，復(fù)星醫(yī)藥的股價小幅上漲。

事實上，前不久，復(fù)星凱特的 “友商” 科濟(jì)藥業(yè)，以及美國專注于實體瘤的 CAR-T 療法公司 Lyell Immunopharma，都在同一天上市，均破發(fā)。

某業(yè)內(nèi)人士告訴生輝，復(fù)星凱特的 CAR-T 產(chǎn)品獲批意義重大，首先是第一個產(chǎn)品獲批對于后續(xù)同類產(chǎn)品的臨床試驗及申報具有一定的指導(dǎo)意義；二是進(jìn)一步的產(chǎn)品推廣有助于加強市場教育，同時在臨床實踐中有望通過真實世界的數(shù)據(jù)積累，從末線療法逐步前移；三是定價，復(fù)星凱特的價格確定后，一定程度上有助于國內(nèi) CAR-T 企業(yè)確定其價格空間。

另一方面，就在前不久，湯森路透旗下的生物醫(yī)藥媒體 BioWorld 曾發(fā)表《在 CAR-T 療法中，中國在速度上表現(xiàn)優(yōu)異，但質(zhì)量仍然令人擔(dān)憂》文章稱，安永會計師事務(wù)所 （Ernst & Young） 的一份新報告顯示，中國正在細(xì)胞和基因治療方面取得長足進(jìn)步，尤其是在六年內(nèi)，臨床試驗數(shù)量激增了 61% 。盡管分析人士注意到中國越來越多的創(chuàng)新努力和跨境合作，但是如果質(zhì)量因為速度而受到影響，人們?nèi)匀桓械綋?dān)憂。

復(fù)星凱特前 CEO 王立群曾對媒體表示，“初涉細(xì)胞治療領(lǐng)域，我們可以自己慢慢去琢磨、折騰，但有一個成功的產(chǎn)品作為引導(dǎo)，幫助我們熟悉研發(fā)、生產(chǎn)、申報，以及商業(yè)化全過程，對之后獨立持續(xù)開發(fā)細(xì)胞治療新產(chǎn)品非常有益。”

需要注意的是，王立群于今年 2 月低調(diào)辭任復(fù)星凱特，他在復(fù)星凱特的發(fā)展過程中扮演者重要角色，自公司成立以來擔(dān)任 CEO 共 4 年，隨后擔(dān)任復(fù)星醫(yī)藥的 VP 兼 CTO 職位 4 個月后離開，辭任原因尚不清楚。直到今年 6 月，他以生物技術(shù)公司星奕昂創(chuàng)始人兼 CEO 的身份露面。該公司除了正在招募 IPSC-CAR-NK 領(lǐng)域科學(xué)家的招聘信息以外，尚未披露更多公開信息。

Juno 與 Kite 的 “中國戰(zhàn)場”，歷史重演

如果說 Juno 與 Kite 之間的競爭，貫穿了 CAR-T 產(chǎn)品的整個發(fā)展歷程。那么，藥明巨諾與復(fù)星凱特之間的競爭，則是兩家公司在中國的 “中場戰(zhàn)事”，同時也貫穿了中國 CAR-T 的起步之路。

2016 年，Juno 也曾有希望競爭 “全球第一款 CAR-T” 的名號，但因為臨床試驗造成兩位白血病患者死亡而被 FDA 暫停試驗，從而被 Kite “擊敗”，老對手的第一款產(chǎn)品 Yescarta 已經(jīng)先后進(jìn)入了歐洲、日本等其他地區(qū)的市場，第二款產(chǎn)品也已經(jīng)獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市。

背靠雄厚的資源，藥明巨諾和復(fù)星凱特長期位列國內(nèi)細(xì)胞療法領(lǐng)域第一梯隊，不僅背景和發(fā)展軌跡幾乎一致，連研發(fā)進(jìn)度也咬得很緊。

2018 年 6 月，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液（Relma-cel，JWCAR029）IND 申請獲批；同年 9 月，復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液（FKC876）也獲批 IND。

到 2020 年，復(fù)星凱特益基利侖賽注射液的 NDA 申請率先在 2 月獲 CDE 受理，并隨后進(jìn)入優(yōu)先審評通道；而藥明巨諾的瑞基侖賽注射液的 NDA 申請也在 6 月獲 CDE 受理。

從公開數(shù)據(jù)來看，Kite 在 101 例復(fù)發(fā) / 難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者中進(jìn)行的臨床試驗顯示，Yescarta 治療給患者帶來了持久的緩解，中位總生存期（OS）為 25.8 個月，4 年 OS 率為 44%。

同時，Kite 也評估了 CAR-T 細(xì)胞療法作為高危大 B 細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）一線治療方案的研究。一項名為 ZUMA-12 的多中心、開放、單臂 2 期臨床研究中期結(jié)果顯示，Yescarta 用于一線治療高危大 B 細(xì)胞淋巴瘤，單次輸注后，85% 患者產(chǎn)生應(yīng)答 （ORR），74% 患者獲得完全緩解（CR）， 中位隨訪 9.3 個月后，70% 的入組患者仍持續(xù)緩解。

在第 62 屆美國血液學(xué)年會（ASH）上，德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的 Sattva S.Neelapu 博士表示，“如果在更長時間的隨訪后治療反應(yīng)是持久的，則需要進(jìn)行一項隨機臨床研究來明確證明 CAR-T 細(xì)胞療法優(yōu)于現(xiàn)有的化學(xué)免疫療法對這些高?；颊叩淖o(hù)理標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

根據(jù)藥明巨諾在第 62 屆 ASH 年會上公布的數(shù)據(jù)，有 59 例復(fù)發(fā)或難治大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者成功入組并接受了 relma-cel 治療，在 58 例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為 75.9%，最佳完全緩解率為 51.7%。中位隨訪時間 8.9 個月，未達(dá)到中位 OS，6 個月 DOR、PFS 和 OS 分別為 60.0%、54.2% 和 90.8%。

從臨床數(shù)據(jù)來看，復(fù)星凱特入組的人數(shù)較多，隨訪時間長，CAR-T 療法有效性相對較好。

同質(zhì)化嚴(yán)重，需關(guān)注成本及其它技術(shù)方向

目前，全球已有 6 款獲批上市的 CAR-T 療法，除了百時美施貴寶和藍(lán)鳥合作的 CAR-T 療法靶向 BCMA 之外，其余均靶向 CD19。根據(jù) ClinicalTrials.gov 的數(shù)據(jù)，中國目前有 482 項與 CAR-T 相關(guān)的臨床研究，其中，靶向 CD19 的 CAR-T 療法有 216 項。

目前，國內(nèi)有多款 CAR-T 產(chǎn)品將步入商業(yè)化，如藥明巨諾的 JWCAR029 已于 4 月底完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，也有望年內(nèi)在中國獲批上市；傳奇生物的 cilta-cel 有望在年底前獲 FDA 批準(zhǔn)在美國上市，并于下半年向中國國家藥監(jiān)局遞交上市申請；科濟(jì)藥業(yè)也計劃在 2022 年上半年向中國國家藥監(jiān)局提交其 CT053 的上市申請。

對此，另一業(yè)內(nèi)人士告訴生輝，國內(nèi)企業(yè)的靶點同質(zhì)化現(xiàn)象較為嚴(yán)重，要想沖出這條擁擠的賽道，除了效果有顯著差異外，還要考慮安全性、制備周期、成本等問題。

除此以外，實體瘤、雙靶點/多靶點都將是重要的差異化方向。

除了阿基侖賽注射液及另外幾款產(chǎn)品之外，復(fù)星凱特也在布局針對實體瘤的管線，目前還處于臨床前藥物發(fā)現(xiàn)階段，王立群也曾表示，復(fù)星凱特會充分利用外部各種合作和引進(jìn)機會來豐富產(chǎn)品管線。

目前，諾華的 CAR-T 細(xì)胞藥物 Kymriah 在美國的定價為 47.5 萬美元，Kite 的 Yescarta 定價為 37.3 萬美元。

但是 Yescarta 的銷售額在逐年下降，根據(jù)吉利德公布的財報，2019 年全年銷售額為 4.53 億美元，2020 年全年銷售額為 5.63 億美元，其大部分銷售額由吉利德的另一款 CAR-T 產(chǎn)品 Tecartus 支撐。

該業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這并不奇怪，CAR-T 價格高、不能批量、需要個性化制備、患者有限，這些都會造成產(chǎn)品銷售額下降。他補充道，CAR-T 是一種極為個體化的療法，需要克服生產(chǎn)成本、生產(chǎn)周期、產(chǎn)品統(tǒng)一質(zhì)控方面的問題，距離真正規(guī)模商業(yè)化還有一定難度。

此前，國內(nèi)一家做自研 CAR-T 的初創(chuàng)公司藝妙神州的創(chuàng)始人何霆在接受生輝采訪中就表示，CAR-T 的藥物性質(zhì)使其不能成為一個進(jìn)口藥，現(xiàn)在的產(chǎn)品必須采用患者的自體細(xì)胞作為起始原料，跨境運輸風(fēng)險很大，所以自主原研非常重要。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，國內(nèi) CAR-T 商業(yè)化落地初期的價格或許與海外定價不會有太大差異。不過也有一些業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為：中國的定價更要符合國情，CAR-T 治療的定價不能參照國外。

此前，王立群也表示，希望能找到一個平衡點，讓好藥惠及更多患者，但肯定不會是以美國的上市價格進(jìn)行匯率兌換。

截至發(fā)稿，復(fù)星凱特并未公布其 CAR-T 產(chǎn)品定價。

參考：

https://ascopost.com/news/december-2020/phase-ii-zuma-12-study-investigates-first-line-axicabtagene-ciloleucel-for-high-risk-large-b-cell-lymphoma/？bc_md5=30b771f56b7b332f19f1d919a9c757ec&utm_source=TAP%2DEN%2D121120%2DINTL&utm_medium=email

編輯：jq