要怎么樣弄清楚大腦內(nèi)部是如何工作的？

讓我們想象一臺(tái)由 860 億個(gè)交換機(jī)組成的計(jì)算機(jī)：其通用智能足以構(gòu)建一個(gè)航天文明——但重量?jī)H為1.2公斤，僅消耗20 瓦的功率，并且質(zhì)地柔軟，在移動(dòng)時(shí)會(huì)像果凍一樣搖晃。

是不是很不可思議的存在，別驚訝，你的腦袋里目前就有一個(gè)如此神奇的東西——大腦。這是生物進(jìn)化的驚人成就，但是，沒有人知道它是如何工作的。

那么，在無法觀察大腦內(nèi)處于運(yùn)行中的微電路的情況下，要怎么樣弄清楚大腦內(nèi)部是如何工作的？

也正因如此，多年以來，人類大腦（甚至是老鼠的大腦和更簡(jiǎn)單的生物體）的許多操作細(xì)節(jié)仍然非常神秘，即使對(duì)最厲害的神經(jīng)科學(xué)家來說也是如此。

人們通常認(rèn)為對(duì)大腦的研究需要依賴科學(xué)的進(jìn)展，但實(shí)際上，對(duì)大腦的科學(xué)研究本質(zhì)是傳感器技術(shù)應(yīng)用的進(jìn)步。每一項(xiàng)能夠輔助大腦活動(dòng)的新方法的發(fā)明，包括頭皮電極、核磁共振成像和壓入皮層表面的微芯片，都在幫助我們理解所有器官中最復(fù)雜、最人性化的那個(gè)——大腦。

大腦本質(zhì)上是一個(gè)器官，加上其凝膠狀的質(zhì)地，讓對(duì)它的探索尤為艱難。2010 年，比利時(shí)納米電子研發(fā)機(jī)構(gòu)Imec研究者與霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI) 的領(lǐng)先神經(jīng)科學(xué)家會(huì)面，探討如何使用先進(jìn)的微電子技術(shù)來發(fā)明一種新的傳感器。當(dāng)時(shí)，兩家研究機(jī)構(gòu)的目標(biāo)是：在少量腦組織中同時(shí)監(jiān)聽數(shù)千個(gè)神經(jīng)元之間發(fā)生的電對(duì)話。

HHMI 的高級(jí)科學(xué)家Timothy D. Harris表示，需要在自由移動(dòng)的動(dòng)物體內(nèi)的局部神經(jīng)回路中記錄每個(gè)神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)。這意味著要建造一個(gè)足夠長(zhǎng)的數(shù)字探針，以到達(dá)這個(gè)器官的任意位置。同時(shí)，這個(gè)探針又要足夠纖細(xì)，不會(huì)在進(jìn)入過程中破壞脆弱的組織。探針還需要足夠耐用，以便在數(shù)周甚至數(shù)月保持穩(wěn)定，并可靠記錄大腦通過復(fù)雜的信號(hào)引導(dǎo)的身體行為。

不同種類的神經(jīng)探針如何從發(fā)射神經(jīng)元中獲取活動(dòng)：猶他陣列的三個(gè)尖齒，每個(gè)尖齒上有一個(gè)電極 [左]，一個(gè)細(xì)長(zhǎng)的鎢絲電極 [中]，以及一個(gè)沿其長(zhǎng)度有電極的 Neuropixels 柄 [方格圖案，對(duì)]。圖源：馬薩諸塞州總醫(yī)院

對(duì)于電氣工程師來說，這些要求疊加在了一起，極難被滿足。但是，一個(gè)由工程師、神經(jīng)科學(xué)家和軟件設(shè)計(jì)師組成的全球多學(xué)科團(tuán)隊(duì)經(jīng)過十多年的研發(fā)終于實(shí)現(xiàn)了突破，他們通過創(chuàng)造一種新工具，嘗試解決這個(gè)難題

比利時(shí)領(lǐng)先的獨(dú)立納米電子研發(fā)機(jī)構(gòu)Imec的首席科學(xué)家Barun Dutta表示，這一工具讓他看到了擴(kuò)展先進(jìn)半導(dǎo)體技術(shù)以服務(wù)于廣泛的新生物醫(yī)學(xué)和腦科學(xué)領(lǐng)域的機(jī)會(huì)。

科學(xué)家們將這一新的工具系統(tǒng)命名為 Neuropixels，因?yàn)樗墓δ茴愃朴诔上裨O(shè)備，只不過，它所獲取的是電場(chǎng)而不是光子場(chǎng)。當(dāng)前這一工具已經(jīng)通過早期實(shí)驗(yàn)，幫助人們探索一些大腦持續(xù)很久的問題。，例如口渴和饑餓的產(chǎn)生，是什么調(diào)節(jié)了對(duì)生存至關(guān)重要的行為？我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何映射個(gè)人在物理環(huán)境中的位置？

未來，Neuropixels或許可以將神經(jīng)科學(xué)推向新的階段，并讓一些與大腦相關(guān)的疾病治療，例如癲癇和帕金森病等，成為可能。

去年已經(jīng)發(fā)布的Neuropixels2.0 版系統(tǒng)比四年前生產(chǎn)的初始版本增加了大約一個(gè)數(shù)量級(jí)的傳感器數(shù)量。它為未來的腦機(jī)接口鋪平了道路，比如可以讓癱瘓病人用接近正常對(duì)話的速度進(jìn)行交流。目前，3.0 版本也進(jìn)入了開發(fā)階段。

如何將數(shù)千個(gè)微米大小的電極裝進(jìn)大腦？ 要了解大腦回路是如何工作的，需要記錄數(shù)百個(gè)神經(jīng)元在活體動(dòng)物中交換信息時(shí)的個(gè)體快速活動(dòng)。顱骨上的外部電極沒有足夠的空間分辨率，功能性 MRI 技術(shù)缺乏記錄快速變化信號(hào)所需的速度。竊聽這些信號(hào)需要在它發(fā)生的細(xì)胞中進(jìn)行：我們需要一種方法，將數(shù)千個(gè)微米大小的電極直接與大腦任何地方的垂直神經(jīng)元柱接觸。（幸運(yùn)的是，神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦區(qū)域處于活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，相關(guān)信號(hào)會(huì)垂直和水平地通過該區(qū)域。） 這些功能目標(biāo)推動(dòng)研究組的設(shè)計(jì)朝著裝有電子傳感器的細(xì)長(zhǎng)硅柄方向發(fā)展。然而，他們很快意識(shí)到面臨著一個(gè)重大的材料問題：這項(xiàng)研究需要的設(shè)備是由Imec的CMOS工廠批量生產(chǎn)的，但是 CMOS 兼容的電子產(chǎn)品在高密度包裝時(shí)是剛性的。

在一個(gè)頭部平臺(tái)上安裝兩個(gè) Neuropixels 2.0 探針，該板位于頭骨外，總共提供 8 個(gè)帶有 10,240 個(gè)記錄電極的小腿。圖源IMEC 相比之下，大腦具有與希臘酸奶相同的彈性。試著在酸奶中加入幾縷天使發(fā)意大利面，然后搖晃幾下，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)問題所在。如果意大利面太濕，它會(huì)在放入時(shí)彎曲或根本不會(huì)放入。太干了，它會(huì)破裂。我們?nèi)绾未蛟旒饶鼙３止P直進(jìn)入，又能在搖晃的大腦中足夠彎曲的探針，從而在不損壞相鄰腦細(xì)胞的情況下保持?jǐn)?shù)月有效運(yùn)作？ 腦生物學(xué)專家建議研究組使用金或鉑作為電極，使用有機(jī)金屬聚合物作為柄。但這些都不與先進(jìn)的 CMOS 制造兼容。經(jīng)過一些研究和大量工程設(shè)計(jì)，Imec研究者Silke Musa發(fā)明了一種氮化鈦——一種極其堅(jiān)韌的電陶瓷——與 CMOS 晶圓廠和動(dòng)物大腦兼容。該材料也是多孔的，因此具有低阻抗；這種質(zhì)量非常有助于讓電流進(jìn)入并清除信號(hào)，而不會(huì)加熱附近的細(xì)胞、產(chǎn)生噪音和破壞數(shù)據(jù)。 由于大量的材料科學(xué)研究和從微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS) 中借鑒的一些技術(shù)，我們現(xiàn)在能夠控制在硅柄和氮化鈦電極的沉積和蝕刻過程中產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力，從而使探針長(zhǎng)柄始終如一：盡管只有 23 微米 (μm) 厚，但出來時(shí)幾乎完全筆直。每個(gè)探頭由四個(gè)平行的長(zhǎng)柄組成，每個(gè)柄上都鑲嵌有 1,280 個(gè)電極。探針長(zhǎng)度為 1 厘米，足以到達(dá)小鼠大腦中的任何位置。2021 年發(fā)表的小鼠研究表明，隨著嚙齒動(dòng)物的生活，Neuropixels 2.0 設(shè)備可以連續(xù)六個(gè)月從相同的神經(jīng)元收集數(shù)據(jù)。 在這樣的長(zhǎng)期研究中，CMOS 兼容的探頭和腦組織之間軟硬度上的差別則帶來了另一個(gè)主要問題：當(dāng)探針不可避免地相對(duì)于移動(dòng)的大腦發(fā)生位置移動(dòng)時(shí)，如何跟蹤單個(gè)神經(jīng)元。神經(jīng)元大小為 20 至 100 μm；每個(gè)方形像素（我們稱之為電極）的寬度為 15 μm，小到可以記錄單個(gè)神經(jīng)元的孤立活動(dòng)。但是經(jīng)過六個(gè)月的推擠活動(dòng)，整個(gè)探針可以在大腦內(nèi)移動(dòng)多達(dá) 500 μm。在此期間，任何特定的像素都可能會(huì)看到幾個(gè)神經(jīng)元來來去去。

今天最常見的神經(jīng)記錄設(shè)備是猶他陣列[上圖，左]，它的每個(gè)尖頭都有一個(gè)電極。相比之下，Neuropixels 探針 [右上圖] 在其每個(gè)長(zhǎng)柄上都有數(shù)百個(gè)電極。掃描電子顯微鏡 [下] 拍攝的圖像放大了幾個(gè) Neuropixels 柄的尖端。圖源：馬薩諸塞州總醫(yī)院/IMEC/NATURE NEUROSCIENCE 每個(gè)長(zhǎng)柄上的 1,280 個(gè)電極可單獨(dú)尋址，四個(gè)平行的柄提供了有效的 2D 讀數(shù)，這與 CMOS 相機(jī)圖像非常相似，也是 Neuropixels 名稱的靈感來源。這種相似性讓研究組意識(shí)到，神經(jīng)元相對(duì)于像素移動(dòng)的問題直接類似于圖像穩(wěn)定。就像用搖晃的相機(jī)拍攝的對(duì)象一樣，大腦中的神經(jīng)元在它們的電行為上是相關(guān)的。我們能夠采用多年前開發(fā)的用于修復(fù)相機(jī)抖動(dòng)的知識(shí)和算法來解決大腦的探頭抖動(dòng)問題。激活穩(wěn)定軟件后，現(xiàn)在能夠在神經(jīng)回路穿過四個(gè)長(zhǎng)柄中的任何一個(gè)或全部時(shí)應(yīng)用自動(dòng)校正。 2.0 版將頭部平臺(tái)（位于顱骨外部、控制植入探針并輸出數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的電路板）縮小到縮略圖大小。單個(gè)探頭和底座現(xiàn)在可以支持兩個(gè)探頭，每個(gè)探頭延伸四個(gè)柄，總共 10,240 個(gè)記錄電極。由快速增長(zhǎng)的 Neuropixels 研究人員用戶群編寫的控制軟件和應(yīng)用程序允許同時(shí)對(duì) 768 個(gè)不同神經(jīng)元的放電活動(dòng)進(jìn)行 30 千赫茲的實(shí)時(shí)采樣，這些神經(jīng)元可以從探針接觸的數(shù)千個(gè)神經(jīng)元中隨意選擇。這種高采樣率是 CMOS 成像芯片通常記錄的每秒 60 幀的 500 倍，會(huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，但這些設(shè)備還不能捕獲每個(gè)接觸的神經(jīng)元的活動(dòng)。 在短短四年內(nèi)，“大腦相機(jī)”的像素密度幾乎翻了一番，我們可以同時(shí)記錄的像素?cái)?shù)量翻了一番，總像素?cái)?shù)增加了十倍以上，同時(shí)將外部電子設(shè)備的尺寸縮小了一半。這種類似于摩爾定律的進(jìn)步速度在很大程度上是由使用商業(yè)規(guī)模的 CMOS 和 MEMS 制造工藝推動(dòng)的，我們看到它還在繼續(xù)。 下一代設(shè)計(jì) Neuropixels 3.0 已經(jīng)在開發(fā)中，并有望在 2025 年左右發(fā)布，并保持四年翻新的節(jié)奏。在 3.0 中，我們預(yù)計(jì)像素?cái)?shù)將再次飛躍，以允許竊聽大約 50,000 到 100,000 個(gè)神經(jīng)元。目前，研究組的目標(biāo)還包括增加探頭并將輸出帶寬增加三倍或四倍，同時(shí)將底座縮小兩倍。 商業(yè)規(guī)模的 CMOS 制造工藝推動(dòng)大腦探索的持續(xù)進(jìn)展

自 2017 年以來，這一系統(tǒng)的使用率猛增。全球 650 多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究人員現(xiàn)在使用 Neuropixels 設(shè)備，一個(gè)蓬勃發(fā)展的開源社區(qū)正在為他們創(chuàng)建應(yīng)用程序。如雨后春筍般涌現(xiàn)的項(xiàng)目也令人著迷：例如，西雅圖的艾倫腦科學(xué)研究所最近使用 Neuropixels創(chuàng)建了一個(gè)包含100,000 多個(gè)參與視覺感知的神經(jīng)元的活動(dòng)數(shù)據(jù)庫(kù)，而斯坦福大學(xué)的一個(gè)小組使用這些設(shè)備可以繪制出小鼠大腦 34 個(gè)不同部位的口渴感是如何表現(xiàn)的。 目前，研究組已經(jīng)開始制造長(zhǎng)達(dá) 5 厘米的更長(zhǎng)探針，并確定了通往 15 厘米探針的路徑——大到足以到達(dá)人類大腦的中心。Neuropixels 在人體中的 首次試驗(yàn)取得了成功，很快這些設(shè)備將用于更好地定位植入式刺激器，以 10 微米的精度平息帕金森病引起的震顫。不久后，這些設(shè)備還可以幫助確定哪些區(qū)域?qū)е掳d癇患者大腦中的癲癇發(fā)作，以便通過矯正手術(shù)去掉有問題的部分。

第一個(gè) Neuropixels 設(shè)備 [上] 有一個(gè)帶有 966 個(gè)電極的柄。Neuropixels 2.0 [下] 有四個(gè)小腿，每個(gè)小腿有 1,280 個(gè)電極。兩個(gè)探頭可以安裝在一個(gè)探頭上。圖源：IMEC 從軟件到硬件的電子、模數(shù)接口已經(jīng)出現(xiàn)了很長(zhǎng)時(shí)間。但沒有人想到，神經(jīng)科學(xué)和微電子工程的進(jìn)步讓我們終于有了一個(gè)工具，可以開始對(duì)大腦的奇跡進(jìn)行逆向工程。

審核編輯 ：李倩