近日,常州大學(xué)藥學(xué)院招秀伯教授與蔡志強教授聯(lián)合團隊運用微流控技術(shù)開發(fā)了一種近紅外光響應(yīng)的脂質(zhì)體納米藥物遞送平臺,為抗腫瘤藥物的靶向遞送和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了一種新的策略。
該研究成果發(fā)表于國際期刊《Nanoscale》,招秀伯教授與蔡志強教授為共同通訊,常州大學(xué)藥學(xué)院研究生金毅為第一作者。
安絲菌素P-3(Anamitocin P-3,AP-3)是一種具有高細胞毒性的疏水抗腫瘤藥物,對多種癌細胞系具有較強的抗腫瘤活性。
在真核細胞中,AP-3作用于β-微管蛋白在間期和有絲分裂期間抑制微管組裝和染色體分離,導(dǎo)致細胞凋亡。然而,AP-3的水溶性差,給藥困難。
將AP-3包裹進脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中可以有效提高其藥物濃度,減輕其對正常組織的毒性,并能使藥物更容易在腫瘤部位聚集。
盡管脂質(zhì)體制劑具有巨大的潛力,但制造過程中重復(fù)性差、穩(wěn)定性差等問題阻礙了許多有前途的脂質(zhì)體配方從實驗室轉(zhuǎn)化為大規(guī)模工業(yè)化的生產(chǎn)。
招秀伯教授先前開發(fā)了一種新型微流控技術(shù),該技術(shù)可以精確控制脂質(zhì)體、納米顆粒的性質(zhì)(例如尺寸、多分散性和包封率),并顯著提高了生產(chǎn)速度。
該研究使用該微流控技術(shù)制備了包裹安絲菌素P-3的光響應(yīng)熱敏脂質(zhì)體并用于乳腺癌治療。
圖1 微流控技術(shù)制備安絲菌素P-3光響應(yīng)脂質(zhì)體的過程與應(yīng)用
該納米遞送體系的制備過程簡單來說是將含有AP-3與磷脂的有機溶液以及ICG水溶液按一定的流速分別同時注入微流控芯片的兩個入口,在芯片內(nèi)部組裝成脂質(zhì)體。
該微流控技術(shù)能連續(xù)生產(chǎn)尺寸均一的納米顆粒,單個芯片最大生產(chǎn)速度可以達到320 mL/min,通過多個芯片并聯(lián)可以實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
生產(chǎn)出來的脂質(zhì)體具有較高的包封率、合理的粒徑與較小的多分散性指數(shù)(0.05)、較好的穩(wěn)定性,并且體外光熱效果顯著(如圖2所示)。
圖2 脂質(zhì)體的形態(tài)學(xué)表征以及體外光熱實驗
該納米遞送平臺相比起游離藥物,更易被細胞所攝取。細胞與AP-3脂質(zhì)體孵育后未見β-微管蛋白聚集。
免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn)AP-3影響Akt與Wnt信號通路中的蛋白表達,包裹進脂質(zhì)體并沒有改變其作用靶點(如圖3所示)。
圖3 體外細胞攝取效果的驗證以及作用機制的探索
此外,該納米遞送平臺具有略高于體溫的相變溫度,在正常體溫下藥物釋放緩慢,進入細胞后毒性很小,通過近紅外激光照射后,ICG響應(yīng)并產(chǎn)生熱量使局部溫度升高從而增強了脂質(zhì)膜的流動性,大量藥物透膜釋放殺傷癌細胞(如圖4所示)。
圖4 作用于細胞后細胞形態(tài)的研究
動物實驗表明,AP-3光響應(yīng)脂質(zhì)體更易在實體腫瘤中富集,具有良好的光熱效應(yīng)(如圖5所示),并顯著減少了游離的AP-3對肝、脾、肺等主要器官的毒性,增強了對靶部位腫瘤細胞的殺傷效果(如圖6所示)。
圖5 動物體內(nèi)光熱效應(yīng)以及體內(nèi)分布的研究
圖6 在動物腫瘤模型中的抗腫瘤效果以及組織學(xué)結(jié)果
雖然安絲菌素具有優(yōu)異的抗癌效果,但目前市場上的安絲菌素藥物較少。安絲菌素脂質(zhì)體還未見報道。其衍生物被用作抗體藥物偶聯(lián)物赫塞萊(Kadcyla)的“彈頭”部分。
而該研究設(shè)計了“遙控炸彈”,ICG作為內(nèi)部的“火藥”通過近紅外光觸發(fā),使光敏脂質(zhì)體解體,釋放AP-3藥物。兩種藥物遞送體系旨在減少藥物的副作用并增強藥效。
該工作使用簡單安全的材料,首次將AP-3藥物負載到脂質(zhì)體中,并使用紅外光觸發(fā)藥物釋放,具有良好的生物相容性和安全性。
動物實驗顯示其具有優(yōu)異的體內(nèi)抗腫瘤效果。運用微流控技術(shù)能夠大批量生產(chǎn)尺寸均一,包封率高的AP-3脂質(zhì)體,使其不僅僅局限于實驗室的研究,在未來更具有產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用前景。
審核編輯:劉清
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微流控系統(tǒng)
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原文標題:基于微流控法制備的光響應(yīng)脂質(zhì)體納米藥物遞送平臺,用于乳腺癌治療
文章出處:【微信號:Micro-Fluidics,微信公眾號:微流控】歡迎添加關(guān)注!文章轉(zhuǎn)載請注明出處。
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