綜述：用于預(yù)測結(jié)直腸癌系統(tǒng)性治療療效的類器官和器官芯片研究進展

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是一組通常起源于異常隱窩病灶的異質(zhì)性腫瘤疾病。結(jié)直腸癌的異質(zhì)性可以表現(xiàn)出不同的臨床和病理特征，從而導(dǎo)致不同的治療結(jié)果和預(yù)后。因此，針對具有不同情況的不同患者，給與例如基因檢測或循證醫(yī)學(xué)等個性化治療是必要的。僅依靠標(biāo)準(zhǔn)化診斷指南和分子測序不足以解決所有患者的問題。

人類癌細(xì)胞系是最常用的基礎(chǔ)癌癥和藥物研究模型。然而，這些模型中很少有能夠完全覆蓋所有針對原發(fā)性腫瘤突變和轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性研究需求的。另一種體外模型是患者來源的異種移植物（PDX），這種模型具有更高的準(zhǔn)確性，但構(gòu)建難度相對較大。此外，其臨床應(yīng)用具有通量低和處理時間長的明顯局限性。不過，由于異種移植物微環(huán)境的完整性，它目前仍然是驗證腫瘤藥物敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)。

類器官是干細(xì)胞根據(jù)發(fā)育生物學(xué)原理自組織形成的三維細(xì)胞復(fù)合體，而器官芯片則是采用微芯片制造方法制造的微流控細(xì)胞培養(yǎng)裝置。目前，癌癥類器官和器官芯片適合作為臨床轉(zhuǎn)化和精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床前模型（圖1）。當(dāng)下，類器官和器官芯片技術(shù)的重大進步促進了體外近生理三維組織和器官的構(gòu)建。將可以精確復(fù)現(xiàn)腫瘤特征的類器官和器官芯片微環(huán)境整合，有望為加速臨床轉(zhuǎn)化提供巨大機會。

圖1 結(jié)直腸癌的系統(tǒng)性治療：此圖描繪了基于類器官和器官芯片的結(jié)直腸癌基礎(chǔ)和臨床研究中常用的化療藥物、靶向藥物和免疫治療藥物。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，南方醫(yī)科大學(xué)以及南京金陵醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的研究人員于Cell Death Discovery期刊發(fā)表了題為“Organoids and organs-on-chips: insights into predicting the efficacy of systemic treatment in colorectal cancer”的綜述性論文。

該論文首先討論了兩種臨床前模型——成人干細(xì)胞衍生的類器官系統(tǒng)和器官芯片技術(shù)在預(yù)測結(jié)直腸癌系統(tǒng)性治療療效方面的有效性。此外，該論文重點研究了基于這兩種模型的體外和體內(nèi)藥物反應(yīng)的一致性，以及基于這種預(yù)測有效性調(diào)整臨床患者治療策略以作為對臨床治療參考指標(biāo)的補充的可行性。

圖2 類器官作為臨床治療參考指標(biāo)的補充：（A）源于患者的腫瘤類器官有為個體患者選擇治療方法的潛力。它可以向臨床醫(yī)生提供反饋，以根據(jù)藥物篩選結(jié)果調(diào)整治療決策。（B）正在進行的在美國臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗注冊中心等平臺注冊的基于結(jié)直腸癌類器官的臨床試驗的注冊號。

最后，該論文討論了這兩種模型的局限性，并對類器官芯片技術(shù)的發(fā)展進行了展望。與癌細(xì)胞系相比，源自患者的類器官和器官芯片在培養(yǎng)過程中需要消耗更多的時間和資源。腫瘤類器官培養(yǎng)的主要限制包括微環(huán)境的缺乏、腫瘤細(xì)胞的短期擴增、來自正常類器官的污染、培養(yǎng)系統(tǒng)中血清和生長因子的影響，以及對小鼠來源的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的需求。與此同時，盡管模擬了一個相對完整的微環(huán)境，器官芯片還是受限于技術(shù)穩(wěn)健性、時間成本、芯片原材料以及相對于類器官較低的3D結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。其中許多因素有可能影響對療效的預(yù)測。例如，除了來自結(jié)直腸癌的類器官外，很多用于其他癌癥藥物療效比較的類器官表現(xiàn)并不突出，這可能與微環(huán)境的缺乏直接相關(guān)。通常，有效的預(yù)測模型需要在有意義的短期臨床治療窗口中進行藥物篩選。當(dāng)然，對藥物治療的長期反應(yīng)也很關(guān)鍵。在免疫治療方面，長期的臨床反應(yīng)一直不盡如人意，這可以歸因于與免疫微環(huán)境相關(guān)的免疫衰竭。因此，在模型的應(yīng)用過程中，需要延長藥物作用的持續(xù)時間，分析個體免疫細(xì)胞的內(nèi)部變化并不斷引入新的淋巴細(xì)胞或形成含有淋巴結(jié)的多器官器官芯片，以刺激免疫細(xì)胞在三級淋巴結(jié)構(gòu)聚集。此外，存在少量潛在健康的類器官或特意引入健康的類器官可能會使藥物反應(yīng)的結(jié)果更加精確。這表明體外模型具有很大的改進潛力。

類器官芯片是類器官與器官芯片技術(shù)的結(jié)合。它本質(zhì)上是干細(xì)胞領(lǐng)域和工程領(lǐng)域的協(xié)同。通過對類器官的進一步設(shè)計來控制干細(xì)胞行為和細(xì)胞微環(huán)境，可以打破類器官應(yīng)用過程中的限制。器官芯片可以對靶器官進行人工構(gòu)建及人為精確控制，而類器官可以遵循內(nèi)在的發(fā)育程序進行自組裝。這兩種不同但互補的技術(shù)的融合已被大多數(shù)科學(xué)家接受。提高保真度和可重復(fù)性是類器官芯片的首要任務(wù)。此外，在類器官芯片的組裝過程中，必須控制生物物理和生化微環(huán)境以及營養(yǎng)供應(yīng)。

圖3 類器官與器官芯片相結(jié)合，以完善類生理結(jié)構(gòu)：該圖描繪了一種可能的未來，即通過將類器官和其他基質(zhì)細(xì)胞加載到微流控芯片中來克服兩種模型的局限性，從而實現(xiàn)更有效的體外技術(shù)。

總體而言，雖然類器官芯片距離實用和廣泛使用還有很長的路要走，但其在預(yù)測治療療效方面具有巨大的潛力。目前已有一定數(shù)量的基于這些模型的臨床試驗正在進行。在治療時間窗、成本、藥物篩選效率和準(zhǔn)確性等方面，這些體外模型很可能在短期內(nèi)就可以用作臨床參考，并通過技術(shù)進步或技術(shù)融合指導(dǎo)個體患者治療策略的優(yōu)化。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41420-023-01354-9

審核編輯 ：李倩