基于微針的醫(yī)療保健平臺(tái)的開(kāi)發(fā)指南

可穿戴生物傳感的快速發(fā)展要求下一代設(shè)備能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)、無(wú)痛地監(jiān)測(cè)健康狀況，并提供響應(yīng)性醫(yī)療。微針在以微創(chuàng)方式直接進(jìn)入皮膚間質(zhì)液(ISF)方面顯示出巨大的潛力。基于微針的裝置的最新研究已經(jīng)從傳統(tǒng)的離線檢測(cè)發(fā)展到多路復(fù)用、無(wú)線和集成傳感。

近日，來(lái)自華東師范大學(xué)的張閩團(tuán)隊(duì)聯(lián)合以色列海法理工學(xué)院的HossamHaick團(tuán)隊(duì)介紹了微針的分類(lèi)和制作技術(shù)并總結(jié)了具有代表性的用于透皮監(jiān)測(cè)的微針；同時(shí)介紹了治療和閉環(huán)系統(tǒng)的最新進(jìn)展，以制定下一代基于微針的醫(yī)療保健平臺(tái)的開(kāi)發(fā)指南（圖1）。

相關(guān)綜述論文以“Wearable Clinic: From Microneedle-Based Sensors to Next-Generation Healthcare Platforms”為題于2023年3月22日發(fā)表在《Small》上。

圖1 微針傳感器的發(fā)展現(xiàn)狀

1. 微針的分類(lèi)

盡管不同類(lèi)型的微針(即實(shí)心微針、空心微針、涂層微針、溶解微針、水凝膠微針)在藥物輸送應(yīng)用中顯示出巨大的潛力，但是很少有綜述強(qiáng)調(diào)基于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和材料對(duì)用于透皮傳感的微針進(jìn)行分類(lèi)。在這一部分中，作者針對(duì)ISF中生物標(biāo)志物檢測(cè)的微針根據(jù)其材料、形態(tài)、分析物和應(yīng)用進(jìn)行分類(lèi)。

2. 微針制造技術(shù)

各種技術(shù)均可用于具有不同形狀、尺寸、形態(tài)特征和密度的不同材料微制造微針。構(gòu)造的主要優(yōu)先事項(xiàng)是確保微針的長(zhǎng)度并保持針尖的鋒利度，其可以有效地穿透真皮層而不到達(dá)毛細(xì)血管床和神經(jīng)末梢，還必須考慮材料的特性(例如硅、金屬、聚合物、玻璃和復(fù)合材料)以及大規(guī)模生產(chǎn)的成本和能力。在此部分，作者總結(jié)了一些最常用的制造技術(shù)，旨在生產(chǎn)用于透皮傳感的微針陣列。

3. 微針傳感模式

鑒于ISF中存在豐富的生理和臨床信息，能夠直接訪問(wèn)ISF的基于微針的傳感器在診斷和保健領(lǐng)域獲得了極大的關(guān)注。微針采樣、測(cè)量和分析來(lái)自皮膚ISF的生物特征信息的方式基于它們的傳感機(jī)制主要包括三類(lèi)。

在此部分作者結(jié)合相關(guān)案例詳細(xì)介紹了離線傳感（圖2）、光學(xué)傳感（圖3）和電化學(xué)傳感（表1）三種感應(yīng)模式。其中，作者重點(diǎn)討論了電化學(xué)檢測(cè)多種分析物的方法以及最近在多模態(tài)傳感方面取得的進(jìn)展。

圖2 使用微針輔助傳感器進(jìn)行離線傳感的代表性示例

圖3使用基于微針的生物傳感器進(jìn)行光學(xué)傳感的代表性示例

傳感電極避免了復(fù)雜的微流體設(shè)計(jì)、伴隨生物流體的提取，以及為連續(xù)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)廣泛的生物標(biāo)志物而集成的陣列。這種策略通常用不同的（生物）識(shí)別元素覆蓋微針尖端，或制造具有選擇性分析物-受體相互作用的針狀電極，用于 ISF 中的直接透皮測(cè)量。作者在表1總結(jié)了針對(duì)具有生理意義的分析物的基于微針的電化學(xué)傳感器的這些有吸引力的應(yīng)用。

表1用于電化學(xué)傳感的基于微針的傳感器

4. 下一代基于微針的醫(yī)療保健平臺(tái)

對(duì)準(zhǔn)確、精確和個(gè)性化醫(yī)療策略的需求需要強(qiáng)大的下一代醫(yī)療保健平臺(tái)?？紤]到過(guò)去幾年基于微針的可穿戴傳感器取得的巨大進(jìn)步，了解微針技術(shù)的最新發(fā)展將有助于彌合概念驗(yàn)證與現(xiàn)實(shí)生活應(yīng)用之間的差距。下一代基于微針的醫(yī)療保健平臺(tái)不僅可以實(shí)時(shí)、持續(xù)地監(jiān)測(cè)生理狀況，還需要一個(gè)能夠快速處理、無(wú)線傳輸和智能響應(yīng)電化學(xué)信號(hào)的智能診療系統(tǒng)。為此，該領(lǐng)域的最后一個(gè)里程碑是生產(chǎn)具有以下特征的假設(shè)設(shè)備：1）閉環(huán)傳感和治療；2）全集成化、微型化、智能化傳感；3)多功能診療平臺(tái)。因此，作者在此部分結(jié)合代表性案例重點(diǎn)討論了基于微針的設(shè)備的最新研究。

（1）基于閉環(huán)微針的保健平臺(tái)

當(dāng)前的可穿戴生物電子主要集中于檢測(cè)具有個(gè)性化信息的及時(shí)、高保真的病理信號(hào)。特別地，基于微針的傳感器使得這種檢測(cè)最小程度地?zé)o痛、實(shí)時(shí)和連續(xù)。然而，檢測(cè)和診斷只是實(shí)際應(yīng)用的一部分，完成傳感和治療循環(huán)的反饋控制治療系統(tǒng)可以顯著提高當(dāng)前醫(yī)療程序的質(zhì)量（圖4）。

圖4基于MN的閉環(huán)醫(yī)療保健平臺(tái)示例

（2）基于微針的系統(tǒng)集成醫(yī)療保健平臺(tái)

微制造技術(shù)賦予微針小型化的特性，允許應(yīng)用于身體的任意位置。然而，迫切需要解決的下一代透皮傳感設(shè)備的基本要素是系統(tǒng)集成，這極大地限制了實(shí)用的可穿戴屬性和微針在診斷和治療方面的全部潛力。一個(gè)完全集成的系統(tǒng)由生物電子學(xué)、電源、信號(hào)采集、處理和傳輸以及相關(guān)的治療模塊組成（圖5）。在未來(lái)，包括數(shù)據(jù)可視化、無(wú)線通信、物聯(lián)網(wǎng)(IoT)、大數(shù)據(jù)管理和機(jī)器學(xué)習(xí)在內(nèi)的技術(shù)對(duì)于將集中式實(shí)驗(yàn)室測(cè)試轉(zhuǎn)變?yōu)榭纱┐鳌⒁惑w化和定制的微針醫(yī)療保健平臺(tái)至關(guān)重要。

圖5基于MN的系統(tǒng)集成醫(yī)療平臺(tái)示例

（3）基于微針的醫(yī)療保健平臺(tái)

得益于微米級(jí)尺寸、最小侵入性和無(wú)痛性的固有優(yōu)勢(shì)，微針被廣泛報(bào)道用于輸送治療化合物。微針在傷口愈合和監(jiān)測(cè)的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用也被廣泛討論。具有治療功能的微針設(shè)備的巨大潛力將能夠滿足一體化治療診斷系統(tǒng)的許多需求，這可以彌合可穿戴傳感生物電子學(xué)和下一代醫(yī)療保健平臺(tái)之間的差距（圖6）。

圖6基于MN的醫(yī)療保健平臺(tái)示例

5. 結(jié)論和展望

本文總結(jié)了微針傳感器的分類(lèi)和制備技術(shù)，并詳細(xì)介紹了微針傳感器的三種感應(yīng)模式，包括離線傳感、光學(xué)傳感和電化學(xué)傳感。作者強(qiáng)調(diào)了電化學(xué)檢測(cè)多種分析物的方法以及最近在多模態(tài)傳感方面取得的進(jìn)展。此外，還介紹了最新的微針原型，包括閉環(huán)策略、系統(tǒng)集成和潛在的治療診斷應(yīng)用。

同時(shí)，作者指出微針傳感器在醫(yī)療保健領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)的研究方向包括開(kāi)發(fā)更加靈敏和選擇性的傳感器、實(shí)現(xiàn)更高效的數(shù)據(jù)處理和分析、提高系統(tǒng)集成度和可穿戴性、探索新的治療診斷應(yīng)用等。同時(shí)，也面臨著一些挑戰(zhàn)，例如如何解決微針傳感器與皮膚之間的適配性問(wèn)題、如何提高微針傳感器的穩(wěn)定性和可重復(fù)性等。總之，微針傳感器是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，未來(lái)將會(huì)有更多創(chuàng)新和突破。

審核編輯：劉清