深度學(xué)習(xí)解讀神經(jīng)信號(hào)，醫(yī)學(xué)成像指導(dǎo)多動(dòng)癥診斷

假如你面前有三扇門，你需要選擇其中一扇門。一扇門后藏著一輛新車，而在另外兩扇門后都藏著一只山羊。當(dāng)你做出選擇后，知道每扇門后有什么的人必須打開其余兩扇門中的一扇門，而這扇門后藏著的必定是一只山羊。你知道，車要么在你選的那扇門后面，要么在剩下那扇關(guān)著的門后面。你是會(huì)改變你的選擇，還是堅(jiān)持你的第一選擇？

這道著名的趣味智力題就是蒙提霍爾問題。正是因?yàn)檫@道謎題，álvaro López-Medrano 才進(jìn)入了計(jì)算精神病學(xué)領(lǐng)域，開發(fā)了一款可以改變醫(yī)生診斷注意力缺陷/多動(dòng)障礙 （ADHD） 方法的工具。

神經(jīng)科學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家、精神病學(xué)家和心理學(xué)家都在努力將精神障礙（如多動(dòng)癥）的行為癥狀與其背后的神經(jīng)機(jī)制聯(lián)系起來。而腦科學(xué)領(lǐng)域的研究人員正在尋找易于獲取的可靠生物標(biāo)志物，以消除精神病學(xué)診斷中的猜測。López-Medrano 和他的創(chuàng)業(yè)公司 Bitsphi 正在通過一種算法處理大腦信號(hào)來解決多動(dòng)癥診斷問題，這種算法可以捕獲這種疾病的特定模式。

認(rèn)知模型與信息論

當(dāng)面對三扇門和選擇正確門的第二次機(jī)會(huì)時(shí)，你會(huì)怎么做？答案是最好換一扇門。在換的過程中，你最終總有可能選擇錯(cuò)誤的門。但有兩只山羊和一輛車，你的第一選擇很有可能是一只山羊。因此，一旦另一只山羊揭曉，當(dāng)你換門的時(shí)候，你就更有可能找到那輛車。

10 年前，López-Medrano 坐在自己家的客廳里，努力思考著蒙提霍爾問題及其解。López-Medrano 是一位電氣工程師，他苦苦思索著這個(gè)反直覺的解，并開始深入思考大腦是如何處理信息并做出決策的。探索這個(gè)話題讓他陷入了 Google Scholar 的兔子洞。他輾轉(zhuǎn)于一篇又一篇關(guān)于蒙提霍爾問題的論文，直到發(fā)現(xiàn)了一篇探討認(rèn)知模型的論文，這個(gè)模型基于香農(nóng)信息論。

該理論創(chuàng)建了一個(gè)通信框架：發(fā)送端如何將信息傳輸?shù)浇邮斩?，以及為了連接和實(shí)現(xiàn)這種交換所做的工作。但在基于這一理論的認(rèn)知模型中，López-Medrano 并沒有發(fā)現(xiàn)哪個(gè)模型能夠?qū)Υ竽X處理信息的基本方式（自上而下和自下而上）之間的差異做出令人滿意的解釋。在自上而下的處理過程中，你的想法會(huì)影響你對環(huán)境的感知和反應(yīng)，比如你應(yīng)該注意什么，或者在不同的情況下如何對刺激做出反應(yīng)。你的大腦先分析感官刺激，然后在自下而上的過程中做出反應(yīng)。對這個(gè)問題的思考讓他對認(rèn)知有了新的認(rèn)識(shí)。

在受到啟發(fā)后，López-Medrano 試著開發(fā)了一種認(rèn)知模型，基于概率和信息論中的概念來表示大腦處理信息的方式。他的數(shù)學(xué)認(rèn)知模型旨在解釋大腦中的信息流，以及我們是如何從不確定到確定的。

他帶著他的模型找到了 Fernando Maestú，這是馬德里康普頓斯大學(xué)的一位認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)教授，也是認(rèn)知和計(jì)算神經(jīng)科學(xué)中心主任。Maestú 致力于研究大腦的電生理活動(dòng)，以尋找神經(jīng)和精神障礙的生物標(biāo)志物。

考慮這個(gè)模型后，Maestú 認(rèn)為可以將它用作新的方式來開展他的研究工作。他告訴 López-Medrano，他們可能會(huì)使用這個(gè)模型幫助診斷認(rèn)知障礙。他建議先研究注意力缺陷/多動(dòng)障礙 （ADHD），這是一種需要客觀診斷工具的常見疾病。全球有 8，400 逾萬人患有多動(dòng)癥。

追根溯源

通常，臨床醫(yī)生依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第五版）》（DSM-5） 診斷精神障礙。盡管專家們的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于數(shù)百項(xiàng)科學(xué)研究和數(shù)百本白皮書，但診斷也是一門藝術(shù)。許多標(biāo)準(zhǔn)都帶有主觀性。例如，在 DSM-5 中，多動(dòng)癥的一個(gè)癥狀是：“當(dāng)別人直接跟他說話時(shí)，他似乎經(jīng)常聽不進(jìn)去”?！敖?jīng)常”或看似聽別人說話的定義帶有主觀性。不同的臨床醫(yī)生對此持有不同的看法。

臨床醫(yī)生還根據(jù)認(rèn)知測試所得的結(jié)果，評(píng)估癥狀和診斷精神障礙。這些測試用于衡量患者在利用某些大腦網(wǎng)絡(luò)（如注意力或記憶系統(tǒng)）的功能完成任務(wù)時(shí)的表現(xiàn)。但這種方法也遠(yuǎn)非萬無一失。Bitsphi 的產(chǎn)品經(jīng)理 Sandra Ortiz Hernández 解釋道，“當(dāng)有人患有心臟疾病時(shí)，你往往會(huì)關(guān)注心臟，看看問題出在哪里。因此，如果我們的問題與大腦認(rèn)知有關(guān)，我們?yōu)楹我紤]此人的反應(yīng)時(shí)間或能劃掉多少個(gè)字母呢？”

認(rèn)知測試結(jié)果也可能會(huì)掩蓋疾病。Ortiz 表示，在一些多動(dòng)癥評(píng)估中，這類疾病患者可能表現(xiàn)得很好，因而錯(cuò)過了可能讓他們得到所需治療的診斷。多動(dòng)癥患者可能還患有其他疾病，如閱讀障礙，這可能會(huì)混淆診斷工作。她說道，“合并癥會(huì)使行為測試變得困難，有時(shí)還會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。這并不是適用于每個(gè)人的好方法。”

臨床醫(yī)生需要更精準(zhǔn)的工具。Ortiz 說道，“我們相信，如果我們能著眼于問題的根源（即大腦），我們也許能做出更準(zhǔn)確的診斷，確保需要藥物治療的兒童得到相應(yīng)治療，同時(shí)避免給不需要藥物治療的兒童開處方?！?/p>

在這些問題的驅(qū)動(dòng)下，López-Medrano 和 Bitsphi 的首席技術(shù)官 Miguel Blanco Carmona 共同探索了他們的認(rèn)知模型是否與現(xiàn)實(shí)世界相關(guān)。Blanco 說道，“我們有一個(gè)理論模型，但我們需要一些證據(jù)來證明大腦到底是如何工作的?！?/p>

為了創(chuàng)建一款可以確定兒童是否患有多動(dòng)癥的工具，Blanco 和 López-Medrano 需要招募患有和未患多動(dòng)癥的兒童。然后，他們需要記錄兒童的大腦活動(dòng)，看看基于其模型的統(tǒng)計(jì)算法是否可將這兩個(gè)組區(qū)分開來。

在這些早期測試中，López-Medrano 和 Blanco 使用腦磁圖 （MEG） 記錄了大腦活動(dòng)。活躍的神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生電活動(dòng)，從而在大腦中形成磁場。MEG 掃描儀可以記錄磁信號(hào)，將活躍的網(wǎng)絡(luò)繪制成圖。

他們招募了兒童進(jìn)行這些早期測試，并使用了 Maestú 的 MEG 工具采集數(shù)據(jù)。在使用 MEG 掃描儀時(shí)，這些兒童完成了一項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)，該任務(wù)旨在測試他們的注意力，看看他們是否能夠關(guān)注相關(guān)細(xì)節(jié)，而忽略無關(guān)細(xì)節(jié)。在這項(xiàng)神經(jīng)科學(xué)家稱之為“反應(yīng)/不反應(yīng)”的任務(wù)中，參與者在看到特定刺激物時(shí)按下按鈕，而在看到無關(guān)刺激物時(shí)便不按。在抑制按下按鈕的沖動(dòng)方面，多動(dòng)癥兒童患者的表現(xiàn)往往不如正常的同齡人。

各大腦區(qū)域之間的功能連接的差異。紅色表示較低的連通性，藍(lán)色表示較高的連通性。（圖片所有權(quán)：Bitsphi Diagnosis）

（左）一組受試者對刺激的誘發(fā)反應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差及其在傳感器級(jí)的空間分布。（右）刺激前后振幅的差異。（圖片所有權(quán)：Bitsphi Diagnosis）

兩年后，López-Medrano 和 Blanco 收集了 40 名兒童的 MEG 數(shù)據(jù)（顯示大腦連通性和活動(dòng)模式）。其中，20 名兒童患有多動(dòng)癥，20 名沒有多動(dòng)癥，同時(shí)他們都完成了“反應(yīng)/不反應(yīng)”任務(wù)。根據(jù)之前的神經(jīng)科學(xué)研究，López-Medrano 和 Blanco 知道他們需要評(píng)估的神經(jīng)回路，主要是背側(cè)和腹側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)。López-Medrano 說道，“下一步是將我們的數(shù)學(xué)建模應(yīng)用于我們從測試中獲得的連通性結(jié)果。”但他們不確定如何才能做到最好。

López-Medrano 和 Blanco 決定申請加入 MathWorks 初創(chuàng)企業(yè)計(jì)劃，以獲得讓 Bitsphi 技術(shù)起步所需的技術(shù)支持和專業(yè)知識(shí)。在配備了初創(chuàng)企業(yè)計(jì)劃提供的 MATLAB 套件后，他們開始測試自己的模型，并使用 Signal Processing Toolbox 和 MATLAB 分析大腦數(shù)據(jù)。經(jīng)過這些早期測試，他們確定自己的模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測哪些參與者患有多動(dòng)癥。López-Medrano 說道，“在‘反應(yīng)/不反應(yīng)’測試中，對照組比多動(dòng)癥組表現(xiàn)得更好。數(shù)據(jù)顯示，對照組的腹側(cè)和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)之間的連接比多動(dòng)癥組高效得多?！?/p>

雖然他們的模型取得了成功，但該團(tuán)隊(duì)知道，如果此模型需要 MEG 掃描數(shù)據(jù)，則將永遠(yuǎn)無法發(fā)揮商業(yè)價(jià)值。MEG 掃描儀價(jià)格昂貴，體積龐大，而且很難買到。例如，西班牙只有三臺(tái) MEG 掃描儀?，F(xiàn)在，Bitsphi 的團(tuán)隊(duì)正致力于讓他們的模型接受現(xiàn)實(shí)的檢驗(yàn)。

從實(shí)驗(yàn)室走向生活

Bitsphi 轉(zhuǎn)而采用了一種經(jīng)典腦成像技術(shù)，即腦電圖 （EEG）。一百多年以來，科學(xué)家和醫(yī)生們一直在使用 EEG 記錄大腦的電活動(dòng)。盡管 EEG 不像 MEG 那樣準(zhǔn)確，但它價(jià)格低廉，便于攜帶，而且大多數(shù)醫(yī)院都有提供。通過一頂緊貼頭皮、鑲著電極的帽子，EEG 可以近乎實(shí)時(shí)地記錄神經(jīng)元的電活動(dòng)。但它不像 MEG 那樣具有較高的空間分辨率，這就是 Bitsphi 的團(tuán)隊(duì)選擇從 MEG 入手的原因。

Blanco 說道，“現(xiàn)在，我們知道我們尋求的是什么，我們也知道涉及的是哪些區(qū)域。而且，我們在使用 EEG 尋找目標(biāo)方面具有顯著優(yōu)勢。”

Bitsphi 的團(tuán)隊(duì)正在與馬德里的一個(gè)醫(yī)院網(wǎng)合作，招募 150 名青少年參與者，以便用 EEG 重現(xiàn)他們的 MEG 結(jié)果。為了確保能夠找到多動(dòng)癥的相似生物標(biāo)志物，他們使用 MATLAB 在 MEG 和 EEG 數(shù)據(jù)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。Blanco 說道，“MATLAB 讓我們可以減少開發(fā)工作量，并專注于我們的技術(shù)核心。”

接下來，他們計(jì)劃使用一種稱為深度學(xué)習(xí)的人工智能方法加速和自動(dòng)執(zhí)行診斷。來自 EEG 電極的數(shù)據(jù)將用于在 MATLAB 中訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以基于大腦區(qū)域之間的連通性確定生物標(biāo)志物。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將有助于簡化數(shù)據(jù)處理，在 EEG 記錄過程中去除肌肉運(yùn)動(dòng)或眨眼偽影，而這項(xiàng)任務(wù)通常需要人類專家才能完成。最終的深度學(xué)習(xí)算法將會(huì)計(jì)算兒童患有多動(dòng)癥的概率，并幫助確定該兒童是否患有多動(dòng)癥的多動(dòng)和/或注意力不集中亞型。

面向臨床醫(yī)生的 MATLAB 應(yīng)用，顯示捕獲的各種 EEG 圖像。（圖片所有權(quán)：Bitsphi Diagnosis）

作為 MathWorks 初創(chuàng)企業(yè)計(jì)劃的一部分，Bitsphi 的工程師已經(jīng)與 MathWorks 的應(yīng)用工程師一起就他們技術(shù)的商業(yè)方向集思廣益，并且正在使用 MATLAB 開發(fā)一款面向臨床醫(yī)生的應(yīng)用來顯示測試結(jié)果。雖然該工具在上市之前還有一段路要走，但 López-Medrano 將其視為一種診斷輔助工具，用來補(bǔ)充而不是取代臨床醫(yī)生的診斷。他說道，“你可以用它來處理情況不明的病例”，而不是診斷每一位患者。

López-Medrano 表示，他們預(yù)計(jì)在明年左右發(fā)布他們的產(chǎn)品。從那時(shí)起，Bitsphi 的團(tuán)隊(duì)已將目光投向了多動(dòng)癥以外的領(lǐng)域。Blanco 說道，“多動(dòng)癥模型可能也適用于其他疾病，如精神分裂癥或自閉癥譜系障礙。”他們已在計(jì)劃對其他疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)估可幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行診斷的連通性模式。

Blanco 說道，“使用 EEG，我們將能夠提供一種適用于每個(gè)人的全球性解決方案。這就是我們的使命?！?/p>

審核編輯 ：李倩