虹科分享 | 凍干理論及工藝盡在掌握（三）

在之前的文章中我們已經(jīng)對凍干工藝有了一定的認(rèn)識，并且完成了凍干工藝的整個步驟，接下來將介紹凍干的過程監(jiān)測和驗證，給出您關(guān)于工藝設(shè)備選擇的建議以及整個凍干過程中需要考慮的事項。

凍干過程監(jiān)測和驗證

為了確保高質(zhì)量和最佳生產(chǎn)成本，我們使用樣品傳感器密切監(jiān)測這一過程。在每次運(yùn)行期間，每個擱板上的樣品都配備了記錄數(shù)據(jù)的溫度傳感器。有趣的地方是高溫條件可能導(dǎo)致樣品熔化的地方。每個擱板上通常至少有一個樣品配有溫度傳感器，但每個擱板上可能有多達(dá)5個樣品，放置在每個角落和中心。通常只有在流程優(yōu)化時才需要實(shí)時數(shù)據(jù)，而批量記錄和驗證則不需要實(shí)時數(shù)據(jù)。在線數(shù)據(jù)可以通過使用有線熱電偶系統(tǒng)或無線數(shù)據(jù)記錄儀來獲得，其優(yōu)點(diǎn)是易于定位且不改變腔室的完整性（無泄漏）。值得一提的是，凍干機(jī)的負(fù)載往往代表著極高的價值，這就是為什么真空泄漏或任何其他故障是不可容忍的。

測量西林瓶內(nèi)產(chǎn)品溫度的推薦最佳做法是基于傳感器的類型、設(shè)計和尺寸。首先，與未受監(jiān)測的西林瓶相比，任何放置在樣品中的傳感器都會給受監(jiān)測的西林瓶帶來偏差，因為傳感器將/可以作為冰的成核位點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，對于特定產(chǎn)品，這種差異在受監(jiān)測的西林瓶中可能高達(dá)5℃。由于冷凍速度較慢，它將產(chǎn)生更大的冰晶，這可能意味著更快的升華速度，這無法反映出未受監(jiān)測西林瓶的確切狀況。

為了減少這種差異，傳感器應(yīng)盡可能薄，因為這將有利于盡可能減少對樣品的影響，并有助于傳感器在西林瓶中的正確定位。這個位置位于幾何中心，幾乎接觸到西林瓶的底部。在初級干燥期間，這個位置將代表最后消失的冰，因此可能是未干燥產(chǎn)品的最熱的部分。如果傳感器一直放置在西林瓶的底部，測量的溫度可能會受到玻璃的影響，因此間接代表擱板溫度。如果傳感器在西林瓶內(nèi)放置得太高，它將代表樣品的更多干燥部分。由于產(chǎn)品溫度和擱板溫度之間的比較經(jīng)常被用來確定初級干燥的進(jìn)度（當(dāng)產(chǎn)品溫度等于擱板溫度時，標(biāo)志著初級干燥結(jié)束），因此測量非常重要。

根據(jù)ISO 13408-3，每年一次或當(dāng)維修/更換主要部件時，定期對凍干機(jī)進(jìn)行重新驗證或鑒定，以通過以下測試確保其功能正常：

在無負(fù)載情況下對擱板溫度分布進(jìn)行驗證，以驗證整個擱板溫度的均勻性（機(jī)器性能）。

擱板溫度分布與載荷的關(guān)系圖，以確定對樣品的影響。標(biāo)準(zhǔn)程序通常涉及具有溫度探頭的星形模式，溫度探頭被插入銅板的所有四個角以及每個擱板的中間。

凍干機(jī)驗證中涉及的進(jìn)一步測試:

SIP(Steam-In-Place)溫度分布驗證，確保設(shè)備的適當(dāng)現(xiàn)場滅菌。這就像凍干機(jī)是一臺滅菌器，而且證明無菌性的規(guī)范是相同的（EN 285 & EN17665 ）。

真空泵測試，即測試真空系統(tǒng)的極限真空度和降溫時間。

溫度測試設(shè)備選擇

正如信息所示，理想的解決方案是一個無線數(shù)據(jù)記錄儀系統(tǒng)，帶有尺寸為30（非常薄）的裸端熱電偶儀表，以實(shí)現(xiàn)最佳產(chǎn)品監(jiān)測。這個系統(tǒng)將結(jié)合兩個方面的優(yōu)點(diǎn)——具有快速響應(yīng)時間和小尺寸的熱電偶與無線數(shù)據(jù)記錄儀相結(jié)合——這種組合將消除冷凍干燥過程中與產(chǎn)品溫度測量相關(guān)的幾乎所有挑戰(zhàn)。通過使用數(shù)據(jù)記錄儀而非電纜系統(tǒng)，可以避免潛在的泄漏問題和耗時的電纜定位。由于冷凍干燥是一個相對較長的過程，需要幾個小時或幾天的時間，溫度低至-80℃，因此所使用的硬軟件必須可靠，并能夠長時間確保數(shù)據(jù)的完整性。

真空測試設(shè)備選擇

需要使用能在極低溫度下運(yùn)行并配備高精度真空傳感器的無線數(shù)據(jù)記錄儀。尋找一個足夠精確的真空傳感器，為整個凍干機(jī)的流量測量提供數(shù)據(jù)，或者簡單地通過壓力上升測試（PRT）確定一次和二級循環(huán)的結(jié)束，以優(yōu)化生產(chǎn)。

需要考慮的事項Things to Consider...01

溫度傳感器的設(shè)計

在實(shí)際的容器（西林瓶等）中測量產(chǎn)品的核心溫度是非常重要的，要盡可能地減少干擾。除了使用帶有熱電偶傳感器的無線數(shù)據(jù)記錄儀，使用帶有配件和固定裝置的特殊柔性PTFE傳感器來準(zhǔn)確測量溫度也是可行的。PTFE電纜應(yīng)該很細(xì)（直徑最大為1.8mm），并且提供專為凍干機(jī)設(shè)計的特殊瓶塞--Lyo瓶塞，這有助于模擬實(shí)際加工條件。同時，該設(shè)計確保將傳感器精確地安裝在西林瓶內(nèi)的熱點(diǎn)處，熱點(diǎn)通常位于離西林瓶底部1到2mm處。只有柔性PTFE或熱電偶傳感器才能準(zhǔn)確模擬實(shí)際過程。將不銹鋼傳感器插入西林瓶中，不會提供大量的熱傳導(dǎo)。

02

過程持續(xù)時間長

應(yīng)要求數(shù)據(jù)記錄儀的電池壽命在低溫下能持續(xù)很長時間。當(dāng)配備單傳感器時，每塊電池應(yīng)能提供2-3,000個小時的工作時間，而配備雙傳感器時，工作時間則稍短。電池應(yīng)設(shè)計為能在極低的溫度條件下正常工作，并易于現(xiàn)場更換。記錄儀內(nèi)存也很重要。當(dāng)與單個傳感器一起使用時，要尋找至少具有60-120.000個數(shù)據(jù)點(diǎn)和非易失性存儲器的存儲器容量。這意味著

以1秒采樣率運(yùn)行16-32小時。

以5秒采樣率運(yùn)行80-160小時。

以25秒采樣率運(yùn)行400-800小時。

這保證了整個周期的無故障驗證。

03

實(shí)時數(shù)據(jù)選項

凍干機(jī)驗證通常要求每個擱板5個測量點(diǎn)——所有四個角以及中心——而批次控制可能要求每個擱板最多1個測量點(diǎn)，用于產(chǎn)品溫度批量控制。

當(dāng)使用實(shí)時數(shù)據(jù)選項操作時，射頻發(fā)射器（SKY模塊）被安裝在記錄儀上。它是由同一個接收器（接入點(diǎn)）同時處理，數(shù)據(jù)通過專有的傳輸協(xié)議“流式傳輸”到軟件。數(shù)據(jù)記錄儀保留數(shù)據(jù)的 “安全副本”，直到它被發(fā)送到軟件上。

在開放空間具有高達(dá)100m的傳輸范圍是最理想的，前提是它能保證在封閉的室內(nèi)（如凍干機(jī)）至少有15m的傳輸范圍。這意味著接收器可以放置在距離數(shù)據(jù)記錄儀15m的地方。如果凍干機(jī)非常大且長度超過15m，則可以連接更多接入點(diǎn)。

04

數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)完整性和FDA合規(guī)性

操作軟件最好完全符合FDA 21 CFR11的要求。為達(dá)到最佳使用效果，應(yīng)收集數(shù)據(jù)并保存在數(shù)據(jù)記錄儀的存儲器中，然后，如果在線運(yùn)行，應(yīng)將數(shù)據(jù)傳輸?shù)杰浖?。該軟件最好具有在本地PC（客戶端）或在服務(wù)器上供相互使用的選項。

該軟件包應(yīng)包括所有需要的文檔，包括IQ/ OQ、審計跟蹤和電子簽名。

05

傳感器與擱板的接觸

凍干驗證過程中的主要挑戰(zhàn)之一是，在放置傳感器進(jìn)行擱板Mapping時限制對擱板的污染，同時還要保持適當(dāng)?shù)臄R板接觸。典型的方法是在將傳感器粘在擱板上時使用熱熔膠，或使用能承受超低溫的特殊膠帶。

為避免這些難以在大型腔室深處進(jìn)行的操作，可使用由特級不銹鋼制成的特殊等溫塊。該系統(tǒng)可確保良好的擱板接觸，因為傳感器的尖端可以插入等溫塊并放置在擱板上。

06

傳感器互換性

驗證凍干機(jī)需要多個測量點(diǎn)，因此為了避免將所有的數(shù)據(jù)記錄儀分配給同一個應(yīng)用，獲取可廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)記錄儀系統(tǒng)可能是非常有幫助的。

如果系統(tǒng)允許溫度傳感器之間有完全的互換性，且溫度傳感器以及涵蓋其他測量參數(shù)（如真空、濕度、二氧化碳、電導(dǎo)率或壓力）的傳感器之間可以完全互換，則可以提供更具成本效益的解決方案。

07

校準(zhǔn)

使用同一軟件進(jìn)行手動、半自動和全自動校準(zhǔn)的可能性，以及能夠使用任何可用的油槽/干井，將是非常有益的。溫度標(biāo)準(zhǔn)/參考儀器也應(yīng)具有與軟件通信的能力。與數(shù)據(jù)記錄儀一起使用的傳感器通常由Pt1000熱電阻元件組成。在較長的時間內(nèi)具有高度穩(wěn)定性。由于這種穩(wěn)定性，事前和事后的校準(zhǔn)則并不一定要進(jìn)行。

08

定期在線監(jiān)測流程

無線數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)還可用于在生產(chǎn)過程中定期監(jiān)測西林瓶的熱點(diǎn)溫度，以確保生產(chǎn)過程的安全。因此，軟件應(yīng)考慮預(yù)定義的報警條件，如果溫度超過或低于預(yù)先設(shè)定的限制，則會向軟件和操作員的電子郵件地址發(fā)出報警。這些類型的安全警報有助于確保采取必要的措施，以避免損失。

結(jié)論CONCLUSION

虹科Ellab是全球領(lǐng)先的制藥、醫(yī)療、食品和其他行業(yè)完整熱驗證解決方案制造商。我們提供高精度的無線數(shù)據(jù)記錄儀和熱電偶系統(tǒng)，以進(jìn)行可靠的驗證。

對于冷凍干燥（凍干），我們推薦可在極端條件下運(yùn)行的HK-TrackSense Pro X/XL無線數(shù)據(jù)記錄儀。該記錄儀提供獨(dú)特的可互換傳感器系統(tǒng)，便于使用高性能的壓力、真空和溫度傳感器，甚至還有用于產(chǎn)品溫度測量的微型熱電偶。作為一個選項，我們建議使用SKY模塊進(jìn)行實(shí)時數(shù)據(jù)通信。

加上直觀且符合FDA 21 CFR 11要求的HK-ValSuite數(shù)據(jù)分析和記錄軟件，以及一系列配件，使得整個解決方案成為冷凍干燥的獨(dú)特解決方案。