用于智能藥物遞送的可穿戴聲學(xué)響應(yīng)微針陣列

在個(gè)性化醫(yī)療的需求中，便捷安全的微針給藥技術(shù)在近些年快速發(fā)展，其能夠極大地提升醫(yī)療體驗(yàn)，降低成本，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于實(shí)踐中。而不同場(chǎng)景往往需要不同的給藥配置，特別是對(duì)于急性疾病，快速響應(yīng)的給藥具有重要意義，這也對(duì)傳統(tǒng)基于溶解釋放等被動(dòng)式微針提出了挑戰(zhàn)。

近日，廈門大學(xué)陳鷺劍教授與胡學(xué)佳助理教授提出了一種新型的主動(dòng)藥物遞送機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)在聲學(xué)與微結(jié)構(gòu)相互作用機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，提出利用鋯鈦酸鉛（PZT）在微針針尖誘導(dǎo)渦流，產(chǎn)生微泵效應(yīng)，并通過貼片的集成設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)智能的按需藥物釋放。相關(guān)研究以“On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array”為題發(fā)表在Chemical Engineering Journal期刊上。

該研究提出的智能的聲響應(yīng)藥物釋放微針如圖1所示，該可穿戴器件包括一個(gè)PZT驅(qū)動(dòng)電路，PZT貼片和空心微針，并通過藍(lán)牙與手機(jī)交互，通過預(yù)先設(shè)定程序或者實(shí)時(shí)調(diào)控，能夠控制PZT產(chǎn)生聲波信號(hào)，并驅(qū)動(dòng)特殊設(shè)計(jì)的針尖尖端產(chǎn)生高頻振動(dòng)。這種振動(dòng)在針尖產(chǎn)生了能量耗散并制造渦流效應(yīng)，其能夠?qū)⑨槂?nèi)藥物主動(dòng)向外泵送。

而通過程序控制的聲波信號(hào)強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間調(diào)制，能夠?qū)崿F(xiàn)較為精準(zhǔn)的藥物遞送。如圖2所示，該空心微針陣列由10 × 10個(gè)微針單元組成，利用3D打印工藝制造，每個(gè)單元高1000微米。掃描電子顯微鏡（SEM）圖表明，打印的器件具有較高的精度，保證了針尖的銳度以及均一性（圖2a），從而使得針尖可在聲學(xué)驅(qū)動(dòng)下產(chǎn)生較強(qiáng)的渦流效應(yīng)。此外，對(duì)該打印的微針的性能測(cè)試也表明，該光敏樹脂材料具有較高的強(qiáng)度，從而可以保證良好的刺入性能，且能避免體內(nèi)折斷風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 聲學(xué)響應(yīng)智能微針示意圖

圖2 3D打印的空心微針陣列：（a）微針陣列SEM圖；（b）微針力學(xué)性能測(cè)試示意圖；（c-d）微針單個(gè)針尖力學(xué)測(cè)試數(shù)據(jù)及對(duì)應(yīng)微針形變圖

隨后，該研究通過有限元模擬以及染料模擬實(shí)驗(yàn)論證了該針尖渦流的微泵效應(yīng)，模擬結(jié)果中箭頭展示了流場(chǎng)分布，顏色圖繪制了聲場(chǎng)能量梯度，實(shí)驗(yàn)中聲學(xué)信號(hào)設(shè)置為34 KHz，幅度為40 Vpp，實(shí)驗(yàn)與模擬結(jié)果能較好吻合。而為了更好地模擬在皮下的泵送效果，在圖3h中，研究人員使用組織模擬凝膠驗(yàn)證藥物注入效果，當(dāng)聲信號(hào)幅度設(shè)置在40 Vpp左右時(shí)，可以看到熒光藥物能夠快速在凝膠中釋放并累積。

圖3 聲學(xué)響應(yīng)的微針渦流效應(yīng)模擬與實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

（a-c）有限元模擬針尖渦流微泵效應(yīng)，在34 Khz聲波激勵(lì)下，針尖結(jié)構(gòu)附近產(chǎn)生兩個(gè)渦流區(qū)域，并產(chǎn)生自內(nèi)向外的相反渦流場(chǎng)，引導(dǎo)內(nèi)部流體向外抽注；

（d-e）使用模擬藥物驗(yàn)證聲學(xué)激勵(lì)的渦流與泵送效應(yīng)；

（h）在凝膠中驗(yàn)證微針泵送能力 最后，研究團(tuán)隊(duì)論證了該器件應(yīng)用于小鼠進(jìn)行主動(dòng)藥物遞送的潛力。微針中裝載10%熒光素鈉，通過預(yù)先設(shè)定的程序釋放，并實(shí)時(shí)進(jìn)行眼底熒光成像。熒光素鈉作為眼底熒光素血管造影技術(shù)中常用的藥物，當(dāng)循環(huán)至眼底血管中時(shí)，能夠發(fā)出被觀察到的熒光，從而通過記錄眼底熒光強(qiáng)度方便實(shí)時(shí)計(jì)算反應(yīng)體內(nèi)的藥物濃度。圖4a ~ 4c展示了該微針貼片在聲信號(hào)下作用的熱效應(yīng)以及撤去微針后皮膚的恢復(fù)情況。而圖4d ~ 4f則展示了在主動(dòng)聲波信號(hào)施加后眼底熒光的變化。研究結(jié)果表明，通過控制聲波信號(hào)的時(shí)間與強(qiáng)度，能夠較為精準(zhǔn)的控制藥物釋放的時(shí)間以及藥物注射量，從而滿足不同的給藥需求。

圖4 （a）小鼠體內(nèi)的聲學(xué)主動(dòng)藥物遞送；（b）微針貼片區(qū)域在聲場(chǎng)信號(hào)施加情況下溫度變化；（c）小鼠腹部微針針孔隨著時(shí)間推移快速愈合；（d）使用微針注入熒光素鈉藥物，并記錄的小鼠眼底熒光圖；（e-f）基于微針的單次與多次藥物注入情況下，眼底熒光隨時(shí)間變化

綜上所述，該智能微針通過聲波耦合驅(qū)動(dòng)技術(shù)，提供了一種精準(zhǔn)而有效的藥物遞送策略，聲波相比于其他響應(yīng)技術(shù)具有易于集成、低成本且生物親和的優(yōu)勢(shì)，方便進(jìn)行可穿戴設(shè)計(jì)和智能化控制。此外針尖的聲波空化以及聲熱效應(yīng)具有促進(jìn)藥物在組織內(nèi)吸收的潛力。這些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)也讓該技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療場(chǎng)景下展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景。

審核編輯：劉清