糖尿病是威脅人類健康的最惡性的慢性疾病之一。對(duì)于糖尿病患者的不當(dāng)干預(yù)可能會(huì)導(dǎo)致其出現(xiàn)突發(fā)性低血糖,并增加其出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此,準(zhǔn)確檢測(cè)患者的血糖水平對(duì)改善患者的血糖管理至關(guān)重要。過去二十年來,持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(CGM)設(shè)備已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。CGM設(shè)備可以向糖尿病患者提醒持續(xù)高血糖并預(yù)警低血糖,是實(shí)現(xiàn)閉環(huán)血糖控制的不可或缺的設(shè)備。此外,近年來,健康人群也開始采用CGM設(shè)備來改善飲食習(xí)慣,以實(shí)現(xiàn)健康和減重目標(biāo),展示了技術(shù)驅(qū)動(dòng)的新生活方式。
然而,現(xiàn)有的可穿戴CGM設(shè)備仍然面臨著一系列亟待解決的問題。例如,傳感器植入過程中的疼痛會(huì)降低患者的依從性,從而限制CGM設(shè)備的廣泛使用。一種新興的解決方案是開發(fā)完全集成和微創(chuàng)技術(shù)來減輕疼痛。一種有前景的技術(shù)是使用長(zhǎng)度約為1 mm的微針檢測(cè)間質(zhì)液(ISF)中的葡萄糖水平,以間接反應(yīng)患者的血糖水平。目前,有兩種常見的方法可以用于將葡萄糖傳感器與微針集成,但都存在挑戰(zhàn)。一種方法是直接將傳感器制造到微小的針上,但這對(duì)微加工技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。第二種方法是通過擴(kuò)散緩沖層將傳感器與空心微針連接起來,其中受控?cái)U(kuò)散和良好界面穩(wěn)定性至關(guān)重要,尤其是在運(yùn)動(dòng)中。
除了上述問題,人們還在追求具有新特性的傳感器,以用于未來的精準(zhǔn)糖尿病保健。在這種情況下,有機(jī)電化學(xué)晶體管(OECT)因能夠協(xié)同利用電化學(xué)和晶體管放大器以獲得更好的傳感質(zhì)量而脫穎而出。至今,對(duì)基于OECT的葡萄糖生物傳感器的研究主要集中在增強(qiáng)傳感器的放大能力、機(jī)械可伸展性和操作穩(wěn)定性上。盡管科研人員已經(jīng)對(duì)OECT葡萄糖生物傳感器進(jìn)行了廣泛的研究,但因?yàn)槿狈ο到y(tǒng)級(jí)開發(fā)策略,基于OECT葡萄糖生物傳感器的可穿戴CGM設(shè)備的可行性尚未得到驗(yàn)證。此外,為了確保作為下一代CGM設(shè)備的競(jìng)爭(zhēng)力,OECT葡萄糖傳感器必須與微型化的讀出系統(tǒng)集成,以提高可穿戴性,并采用微創(chuàng)取樣技術(shù)來減輕皮膚穿透過程中的不適。
為解決上述問題,來自香港大學(xué)和浙江大學(xué)的研究人員提出了一種基于OECT技術(shù)(OECT-CGM)的可穿戴持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。這種緊湊的、硬幣大小的、完全集成的、無線OECT-CGM系統(tǒng)包括以下關(guān)鍵組件:(i)一個(gè)用于信號(hào)放大的OECT葡萄糖生物傳感器;(ii)一個(gè)用于ISF采樣的微針陣列;以及(iii)一種用于改善皮膚-設(shè)備界面并增強(qiáng)傳感可靠性的含酶水凝膠。與基于電化學(xué)傳感技術(shù)的傳統(tǒng)CGM系統(tǒng)相比,OECT-CGM系統(tǒng)可以提供改進(jìn)的抗噪能力和按需可調(diào)的靈敏度和分辨率,這對(duì)于可穿戴應(yīng)用至關(guān)重要。此外,該研究提出了一種自校準(zhǔn)方法,以幫助評(píng)估OECT傳感器的實(shí)時(shí)狀態(tài)。最后,該研究展示了OECT-CGM系統(tǒng)在體內(nèi)外監(jiān)測(cè)葡萄糖水平的可行性。相關(guān)研究成果近期以“Coin-sized, fully integrated, and minimally invasive continuous glucose monitoring system based on organic electrochemical transistors”為題發(fā)表在Science Advances期刊上。
OECT-CGM系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理
OECT-CGM系統(tǒng)包括以下組件:(1)空心微針貼片;(2)具有粘附性的含酶柔軟水凝膠膜;(3)基于OECT的葡萄糖傳感器;(4)微型讀出系統(tǒng)(PERfECT);以及(5)三維(3D)打印的樹脂封裝層。其中,微針作為ISF和OECT傳感器之間的微創(chuàng)橋梁。具有粘附性的含酶水凝膠膜夾在微針貼片和OECT葡萄糖傳感器之間,在運(yùn)動(dòng)過程中增強(qiáng)界面穩(wěn)定性。ISF中的葡萄糖分子利用濃度梯度通過微針和水凝膠擴(kuò)散到OECT生物傳感器。水凝膠膜通過構(gòu)建聚丙烯酰胺(PAAm)和Na?褐藻酸鹽的相互穿透網(wǎng)絡(luò)(IPN)結(jié)構(gòu)而合成。這種雙網(wǎng)絡(luò)(DN)水凝膠進(jìn)一步負(fù)載了用于葡萄糖檢測(cè)的GOx。PERfECT系統(tǒng)記錄了OECT的電流,可以與手機(jī)通信。此外,研究人員使用可折疊的柔性印刷電路板(fPCB)連接器作為電源線,方便OECT傳感器與PERfECT系統(tǒng)之間的連接。上述疊加策略最小化了OECT-CGM系統(tǒng)的物理尺寸(寬度和長(zhǎng)度),優(yōu)化了其可穿戴性。
圖1 OECT-CGM系統(tǒng)的概念和設(shè)計(jì)原理
OECT葡萄糖傳感器的制備和表征
如圖2所示,研究人員在柔性聚酰亞胺(PI)基底上制備OECT葡萄糖傳感器,并采用“背對(duì)背”的設(shè)計(jì),將柵極電極置于背面,通道置于基底的前面,從而避免了區(qū)域競(jìng)爭(zhēng),并減少了在柵上生物受體修飾過程中通道交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員通過循環(huán)傳輸曲線驗(yàn)證了制備的器件的操作穩(wěn)定性。器件在循環(huán)測(cè)量后觀察到了可忽略的偏移,展現(xiàn)了傳感器在生物傳感方面的良好的穩(wěn)定性。
圖2 基于OECT的葡萄糖傳感器的制備和表征
可穿戴OECT讀出系統(tǒng)的設(shè)計(jì)
緊湊輕便的讀出系統(tǒng)是構(gòu)建可穿戴傳感器的重要組成部分。因此,該研究開發(fā)了一個(gè)硬幣大小的讀出系統(tǒng)(PERfECT,尺寸為1.5 cm × 1.5 cm × 0.2 cm,重量為0.4 g),與智能穿戴設(shè)備無縫集成。PERfECT系統(tǒng)的邏輯圖如圖3B所示。潛在控制模塊接受來自微控制器單元(MCU)的命令,以控制Vg和Vds,步長(zhǎng)可達(dá)2 mV,以精確表征OECT傳感器的動(dòng)態(tài)行為。電流監(jiān)視模塊可讀取Ids,檢測(cè)限為1 nA,使PERfECT在施加Vg和Vds并讀取Ids時(shí)具有可比較的分辨率,與實(shí)驗(yàn)室使用的源測(cè)量單元相當(dāng)。
圖3 具有高抗噪能力、可調(diào)靈敏度(分辨率)和自校準(zhǔn)能力的全集成OECT葡萄糖傳感平臺(tái)
OECT-CGM的體外驗(yàn)證
為了驗(yàn)證OECT-CGM系統(tǒng),研究人員將其與市售CGM系統(tǒng)(Dexcom G6)進(jìn)行了比較。市售CGM系統(tǒng)包括一個(gè)長(zhǎng)度約為2.0厘米的基于針頭的傳感器、一個(gè)粘貼片、一個(gè)支撐框架和一個(gè)無線數(shù)據(jù)傳輸器。OECT-CGM系統(tǒng)包括一個(gè)微針陣列,微針長(zhǎng)度為1.0毫米,一個(gè)粘合層,一個(gè)OECT葡萄糖傳感器和PERfECT讀出系統(tǒng)。如圖4H所示,OECT-CGM系統(tǒng)顯示出與市售CGM系統(tǒng)可比的結(jié)果,但OECT-CGM系統(tǒng)體積更?。?.5 cm × 1.5cm),并且重量更輕。此外,OECT-CGM系統(tǒng)存在約8分鐘的響應(yīng)延遲,這歸因于水凝膠中葡萄糖分子的擴(kuò)散延遲。OECT-CGM系統(tǒng)的平均絕對(duì)相對(duì)差(MARD)值約為15%,表明其具有未來實(shí)際應(yīng)用的潛力。
OECT-CGM的體內(nèi)驗(yàn)證
最后,研究人員使用大鼠進(jìn)行了OECT-CGM的體內(nèi)驗(yàn)證。為了誘導(dǎo)高血糖狀態(tài),給大鼠注射葡萄糖溶液,以操控其血糖水平。在達(dá)到峰值后,血糖水平自動(dòng)恢復(fù)到正常范圍。大鼠在注射葡萄糖溶液后約1小時(shí)內(nèi)顯示出約16毫摩爾的峰值血糖水平。在250分鐘內(nèi)監(jiān)測(cè)了血糖水平,并將結(jié)果與市售CGM系統(tǒng)進(jìn)行了比較。盡管有輕微波動(dòng),但兩個(gè)傳感器的趨勢(shì)在2至16毫摩爾的檢測(cè)范圍內(nèi)顯示出良好的一致性,表明OECT-CGM對(duì)于體內(nèi)應(yīng)用具有有效性和可靠性。
圖4 完全集成的OECT-CGM原型和體內(nèi)評(píng)估
綜上所述,該研究提出了一個(gè)硬幣大小的全集成可穿戴OECT-CGM系統(tǒng)。該系統(tǒng)將OECT生物傳感器、微針和擴(kuò)散性水凝膠有機(jī)地結(jié)合在一起,并分別進(jìn)行了優(yōu)化,以實(shí)現(xiàn)無縫集成和可定制的生物傳感。此外,研究人員進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),評(píng)估了OECT-CGM系統(tǒng)未來在個(gè)性化和精準(zhǔn)糖尿病保健中的可行性。與傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相比,OECT-CGM系統(tǒng)具有抗噪能力強(qiáng)、靈敏度和分辨率可調(diào)、佩戴舒適等特點(diǎn),可為未來的精準(zhǔn)糖尿病醫(yī)療提供個(gè)性化的血糖監(jiān)測(cè)。
論文鏈接: https://doi.org/10.1126/sciadv.adl1856
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原文標(biāo)題:基于有機(jī)電化學(xué)晶體管的全集成微針式持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
文章出處:【微信號(hào):Micro-Fluidics,微信公眾號(hào):微流控】歡迎添加關(guān)注!文章轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。
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