神經(jīng)信號其實是機械波？

就職于哥本哈根尼爾斯·玻爾研究所（Niels Bohr Institute）的托馬斯·亨伯格（Thomas Heimburg），是一位研究量子力學(xué)和生物物理的物理學(xué)家。然而，他卻希望推翻很多神經(jīng)科學(xué)教科書上的內(nèi)容。在亨伯格看來，神經(jīng)元之間通過類似于聲波的機械波通信，而電脈沖只是這個過程的副產(chǎn)品。假如亨伯格的理論得到證實，那將從根本上改寫生物學(xué)?！董h(huán)球科學(xué)》最新一期的封面故事，為我們講述了這項令人“匪夷所思”的研究。

“誤入歧途”的科學(xué)家

多年來，科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動。它僅持續(xù)瞬間，從你踩到了一枚圖釘，到你的大腦接收到疼痛信號，只需不到一秒的時間。信號沿著神經(jīng)纖維傳輸?shù)乃俣却蟾攀?30 米/秒。

20 世紀(jì) 50 年代前后，研究者掌握了測量細(xì)胞膜內(nèi)外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)信號沿神經(jīng)傳導(dǎo)經(jīng)過電極時，膜電位會在幾毫秒內(nèi)發(fā)生急劇變化。1952 年，兩位英國科學(xué)家艾倫·霍奇金（Alan Hodgkin）和安德魯·赫胥黎（Andrew Huxley）發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元興奮出現(xiàn)時，鈉離子從細(xì)胞膜外涌入細(xì)胞膜內(nèi)；然后，鉀離子又從細(xì)胞膜內(nèi)涌向細(xì)胞膜外，使膜電位恢復(fù)正常。他們提出的Hodgkin-Huxley 模型成為了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。

Hodgkin-Huxley 模型簡圖

霍奇金和赫胥黎在 1963 年獲得了諾貝爾獎，不過仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實驗現(xiàn)象。但是在過去，這些科學(xué)家被認(rèn)為是搞錯了方向，沒有得到重視。

美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二（Ichiji Tasaki）就是其中之一。田崎一二 1938 年于日本慶應(yīng)義塾大學(xué)取得博士學(xué)位，1951 年前往美國，不久后即加入了 NIH 。田崎因發(fā)現(xiàn)動作電位在郎飛氏結(jié)（神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位）上的跳躍傳導(dǎo)而聞名于神經(jīng)科學(xué)界，但是他在 1979 年做了一個挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的實驗：解剖螃蟹的腿，將一束神經(jīng)暴露在外，然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片，接著用一束激光照射鉑片。通過測量激光的反射角度，他能檢測到當(dāng)動作電位通過時，神經(jīng)束的寬度是否會發(fā)生微小改變。他和他當(dāng)時的博士后研究員巖佐邦彥（Kunihiko Iwasa）進(jìn)行了上百次測量。一周后，數(shù)據(jù)清晰地表明，當(dāng)動作電位通過時，神經(jīng)束會略微變寬再變窄，整個過程僅僅數(shù)毫秒。

雖然形變幅度很小，細(xì)胞膜表面只會上升約 7 納米，但這個現(xiàn)象和通過的電信號的節(jié)奏完全一致，證實了田崎多年來的猜測：霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對的。

田崎認(rèn)為，神經(jīng)信號遠(yuǎn)不只是一個電信號，它同樣也是一個機械信號。假如只用電極測量神經(jīng)細(xì)胞，一定會錯過很多重要信息。

在努力尋找證據(jù)的過程中，田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語不算流利?！澳阈枰A(yù)先了解很多信息，才能和他進(jìn)行深入的對話?！?NIH 神經(jīng)科學(xué)部主任、認(rèn)識田崎超過 20 年的彼得·巴塞（Peter Basser）介紹道，“而且我知道很多人覺得他的見解已經(jīng)不如年輕時那么深刻了。”另一方面，雖然田崎和很多來訪的科學(xué)家進(jìn)行過合作，他自身并沒有培養(yǎng)出能夠繼承衣缽的弟子。

田崎一二及夫人 圖片來源：irp.nih.gov

在 1997 年的一次 NIH 重組中，田崎關(guān)閉了自己的實驗室，搬到了巴塞實驗室所在的一個小地方。他繼續(xù)一周工作七天，直到 90 多歲。2008 年 12 月的一天，他在家附近散步時，突然失去平衡，頭摔在地上。一周后他去世了，享年 98 歲。

那時，田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的生物物理學(xué)家艾德里安·帕賽吉安（AdrianParsegian）從 1967 年到 2009 年一直在 NIH 工作，他說，“我不認(rèn)為有誰質(zhì)疑那些現(xiàn)象的存在，因為田崎在實驗室是很受尊敬的?！钡侨藗冋J(rèn)為田崎的發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)信號的本質(zhì)，更多只是電信號的副產(chǎn)物?！罢嬲目茖W(xué)問題并沒有得到解決，”帕賽吉安說，“同一件事的一面進(jìn)入了教科書，而另一面沒有?！?/p>

神經(jīng)信號其實是機械波？

上世紀(jì) 80 年代中期，亨伯格正在德國馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位，他就是在那個時候接觸到田崎的工作的。他一下子對這個問題著了迷，整天在圖書館翻閱古老的文獻(xiàn)。和田崎的理論不同，亨伯格找到了另一種解釋實驗現(xiàn)象的方法。他認(rèn)為，機械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時熱效應(yīng)源自脂質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞膜，而不是細(xì)胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。

托馬斯·亨伯格（Thomas Heimburg） 圖片來源：Niels Bohr Institutet

亨伯格立刻開始了自己的實驗——通過壓縮人造細(xì)胞膜，研究它們對機械沖擊波的響應(yīng)。他的研究得到了一些重要發(fā)現(xiàn)：組成細(xì)胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動，有著隨機的朝向，但很容易發(fā)生相變（物質(zhì)從一種相轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N相的過程）。只要輕輕擠壓細(xì)胞膜，脂質(zhì)分子就會立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。

亨伯格根據(jù)這些實驗推斷，神經(jīng)沖動是沿著神經(jīng)細(xì)胞膜傳播的機械沖擊波。沖擊波傳播時把液態(tài)的細(xì)胞膜分子擠壓成液晶，在相變過程中釋放出一點熱量，就像水結(jié)成冰一樣。然后，當(dāng)沖擊波通過后，細(xì)胞膜會再次變回液態(tài)，并吸收熱量，整個過程耗時數(shù)毫秒。短暫的相變過程使得細(xì)胞膜稍稍變寬，正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時觀測到的一樣。

教科書上通常把細(xì)胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現(xiàn)在，物理學(xué)家開始意識到，細(xì)胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬于一類叫做壓電體的材料，在壓電材料內(nèi)，機械能和電能可以互相轉(zhuǎn)化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著，細(xì)胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著機械波，而機械波也可能以電壓脈沖的形式出現(xiàn)。

這一理論的實驗證據(jù)被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009 年，現(xiàn)就職于德國多特蒙德工業(yè)大學(xué)（Technical University of Dortmund）的生物物理學(xué)家馬提亞·施耐德（Matthias Schneider）發(fā)現(xiàn)，對人造細(xì)胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機械波。他所用的脈沖強度和神經(jīng)細(xì)胞中的電沖動相似，產(chǎn)生的沖擊波的速度約為 50 米/秒，與神經(jīng)信號在人體內(nèi)的傳播速度差不多。2012 年，施耐德又證實，機械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個波的不同部分。

不過施耐德最重要的發(fā)現(xiàn)是在 2014 年。神經(jīng)沖動的一個關(guān)鍵特征是“全或無”。假如神經(jīng)細(xì)胞接收的是低于特定閾值的刺激，它不會產(chǎn)生任何響應(yīng)。只有當(dāng)輸入足夠強，細(xì)胞才會放電。施耐德發(fā)現(xiàn)，人造細(xì)胞膜表面的電-機械波同樣也是“全或無”的。細(xì)胞膜是否受到足夠的壓力進(jìn)入液晶態(tài)，似乎是決定電-機械波能否產(chǎn)生的因素?！爸挥性谶@種情況下，”施耐德說，“你才能觀察到神經(jīng)沖動”。

飽受爭議

亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”（soliton theory，孤波指的是在傳播過程中保持形狀不變的波），但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在 2005 年的《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上，盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望，但是對他的批評自那時起就沒有停息過。

加拿大渥太華醫(yī)院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）已經(jīng)退休的著名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳·莫里斯（Catherine Morris）就是質(zhì)疑者之一，她告訴我，亨伯格的研究處處透露出一個自認(rèn)為可以輕松進(jìn)入其他領(lǐng)域，糾正別人的錯誤觀念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括：“我聽到的就是典型的物理學(xué)家論調(diào)——‘我們可以把這只奶牛近似成一個點’?！?/p>

莫里斯的反應(yīng)在一定程度上可以理解。因為認(rèn)為神經(jīng)信號既是機械波也是電脈沖是一碼事，但像亨伯格和施耐德那樣斷言，離子通道在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中沒有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點之間最嚴(yán)重也最錯誤的分歧就在于此。要知道，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種離子通道蛋白，還知道藥物可以選擇性調(diào)節(jié)離子流，而且還能改造這些蛋白對應(yīng)的基因從而控制神經(jīng)細(xì)胞放電?！八麄兙尤粚@么多生物證據(jù)視而不見，”研究了 30 年離子通道蛋白的莫里斯這樣說道。

亨伯格和施耐德對傳統(tǒng)觀念的質(zhì)疑，體現(xiàn)了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現(xiàn)象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來，生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類似的極簡主義信仰，這或許也是他的理論不受重視的原因之一。

曾與田崎有過交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴恩·扎爾茨貝格（Brian Salzberg）說，“田崎是個十分聰明的實驗學(xué)家，我絲毫不懷疑他測到的（神經(jīng)寬度）變化是真實存在的，但他對結(jié)果的解讀是錯誤的?！?扎爾茨貝格說，神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過時會短暫地變寬，部分原因是由于，鈉離子和鉀離子跨膜流動時，一些水分子也通過離子通道進(jìn)出細(xì)胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念，他或許會對機械波的其他解釋持開放態(tài)度。

諾獎級發(fā)現(xiàn)？

神經(jīng)信號產(chǎn)生時，產(chǎn)生的熱能可以達(dá)到電能的兩倍，但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無關(guān)的那部分信號沒有受到研究者的青睞，部分原因也可以歸結(jié)到歷史的偶然。

田崎是一位有天賦的儀器制造者，來到美國后，他用自己的技能制造了一個精妙的一次性設(shè)備，能夠測量神經(jīng)細(xì)胞的熱量和尺寸的瞬時變化。

但是，這些設(shè)備和實驗技能最終也沒能在其他科學(xué)家群體中傳播開來。科學(xué)家找到了更簡單易行的測量方法，例如能夠測量單個神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著這些實驗技術(shù)的廣泛傳播，把神經(jīng)信號理解為電信號的觀點逐漸深入人心。帕賽吉安承認(rèn)，“這是一種文化偏差。人們通常會尋找自己能理解的工具，對那些難以理解的工具則避而遠(yuǎn)之。而這可能對思考帶來影響?！?/p>

亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎，也可能像田崎一樣因自己的執(zhí)著而陷入困境，變得默默無聞。但今年 2 月，亨伯格執(zhí)著地對我說：“很多人只是想用我們的理論修補 Hodgkin-Huxley 模型?？墒?，我個人無法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”