病理學(xué)醫(yī)生可能這樣拯救你的生命

病理學(xué)醫(yī)生可能這樣拯救你的生命。

想象一下你在咳血，胸部掃描顯示肺部有可疑腫塊。外科醫(yī)生在可疑的腫塊中取下一小塊圓柱形樣本，病理學(xué)醫(yī)生將組織薄切片放在載玻片上。在對(duì)組織進(jìn)行保護(hù)和染色后，病理學(xué)醫(yī)生通過顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中有肺癌跡象。在腫瘤擴(kuò)散和生長之前，你就可以開始治療了。

病理學(xué)醫(yī)生也可能就此要了你的命：專業(yè)的醫(yī)生有可能沒能發(fā)現(xiàn)癌癥，或者更有可能的是，誤判了癌癥亞型。這樣一來，與其接受脫靶的癌癥靶向治療，還不如接受常規(guī)化療，這樣還可以多活幾個(gè)月。

人工智能（AI）病理學(xué)家可能就不會(huì)犯這樣的錯(cuò)誤。AI系統(tǒng)接受大量顯示各種腫瘤的數(shù)字化載玻片訓(xùn)練后，可能提供比人類病理學(xué)醫(yī)生更為準(zhǔn)確的診斷，至少在相當(dāng)機(jī)械的診斷任務(wù)上是這樣。它們甚至可能捕捉到最訓(xùn)練有素的人眼也看不到的細(xì)微特征。在這一至關(guān)重要的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)學(xué)分支中，AI工具可以在幾秒鐘內(nèi)提供診斷和治療建議——這在可預(yù)見的未來是最可信的結(jié)果。

近來，AI系統(tǒng)在識(shí)別某些特定疾病方面的成功率高得驚人，人們紛紛推測(cè)此類工具將取代人類醫(yī)生。但是病理學(xué)的發(fā)展為我們展示了一個(gè)更為可能的結(jié)果：機(jī)器使日益復(fù)雜的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)變得更易于人類管理。這種人機(jī)結(jié)合的方式將超越任何一種單獨(dú)的方式。這種進(jìn)步也將從最初的跬步逐漸積累，最終一日千里。

密歇根大學(xué)病理學(xué)系信息學(xué)分部主任、數(shù)字病理學(xué)公司Inspirata首席戰(zhàn)略官尤利西斯?巴利斯（Ulysses Balis）表示：“機(jī)器學(xué)習(xí)有望使病理學(xué)醫(yī)生可以獨(dú)自完成的工作得到拓展。這些技術(shù)使得這個(gè)行業(yè)能夠隨著需求的增加而擴(kuò)大規(guī)模?！?/p>

顯然，AI醫(yī)學(xué)的時(shí)代已經(jīng)開啟。過去一年，大量配有機(jī)器學(xué)習(xí)算法的診斷工具進(jìn)入臨床市場(chǎng)，在很少或完全沒有人工輸入的情況下，可容易地發(fā)現(xiàn)手腕骨折、糖尿病眼疾和中風(fēng)。但這些早期應(yīng)用僅是自動(dòng)化完成由診斷專家執(zhí)行的任務(wù)，它們通常只是解釋圖像，如X射線和CT掃描。在分析精度和準(zhǔn)確度方面，該軟件或許比訓(xùn)練有素的專家略勝一籌，速度上也更有優(yōu)勢(shì)。但是該技術(shù)并沒有從根本上延伸到目前的診斷領(lǐng)域。

相比之下，AI病理學(xué)將很快在根本上延伸到診斷領(lǐng)域。2019年，多家公司將要求美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首批AI工具進(jìn)入該領(lǐng)域。與放射學(xué)和眼科學(xué)等通常局限于視覺領(lǐng)域的診斷不同，病理學(xué)診斷可以結(jié)合生物化學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)工具，為切成薄片的染色組織標(biāo)本圖像添加分子細(xì)節(jié)。

安德魯?H. 貝克（Andrew H. Beck）是一名專業(yè)病理學(xué)家，3年前與他人合作創(chuàng)辦并運(yùn)營一家波士頓初創(chuàng)公司PathAI。他認(rèn)為綜合所有相關(guān)數(shù)據(jù)，AI能夠得出全球最好的臨床醫(yī)生也不可能得出的診斷推論。他說，他的工具將真正提高診斷的準(zhǔn)確性和治療效果。貝克稱：“病理學(xué)將成為爆發(fā)AI醫(yī)療革命的首批領(lǐng)域之一?！?/p>

無獨(dú)有偶，軟件巨頭（包括谷歌和IBM）、醫(yī)療設(shè)備制造商（包括飛利浦和徠卡生物系統(tǒng)公司）和眾多初創(chuàng)公司都在開發(fā)模式識(shí)別算法，幫助病理學(xué)醫(yī)生利用載玻片上細(xì)胞組織的數(shù)字化圖像識(shí)別癌細(xì)胞或其他病變細(xì)胞。支持者指出，如今只有不到2%的醫(yī)學(xué)畢業(yè)生選擇從業(yè)于病理學(xué)；智能軟件可以緩解全球人力資源短缺的境況，減輕專家們的工作負(fù)擔(dān)。

匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的病理信息研究員邁克爾?J. 貝奇（Michael J. Becich）認(rèn)為：“這些智能指南將幫助病理學(xué)醫(yī)生更有效地工作?！奔~約市紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的計(jì)算病理學(xué)家托馬斯?福斯（Thomas Fuchs）稱：“這是癌癥治療專業(yè)知識(shí)的民主化。”貝奇和福斯近期都成立了自己公司，類似于貝克的PathAI。

貝克的優(yōu)勢(shì)是在病理學(xué)與軟件領(lǐng)域造詣?lì)H深。身為病理學(xué)家，他尋求計(jì)算機(jī)科學(xué)的幫助，將他的專業(yè)——起源于19世紀(jì)的顯微鏡技術(shù)，帶入了21世紀(jì)。位于波士頓的布列根婦女醫(yī)院的乳腺癌病理學(xué)醫(yī)生、PathAI的科學(xué)顧問斯圖亞特?施尼特（Stuart Schnitt）稱：“安德魯了解分子生物學(xué)和遺傳學(xué)，他還了解深度學(xué)習(xí)的知識(shí)，并有實(shí)力進(jìn)行全面整合。”為了闡釋他的觀點(diǎn)，施尼特舉了一個(gè)體育方面的類比：“他相當(dāng)于一個(gè)‘五項(xiàng)全能’棒球運(yùn)動(dòng)員。”這意味著，他是一位全能型大師。

對(duì)于一個(gè)選擇將自己的公司設(shè)在距離波士頓神圣的棒球場(chǎng)芬威公園（Fenway Park）不到200米處的人來說，這是一個(gè)恰當(dāng)?shù)念惐取Ｔ诠究偛浚惪颂峁┝薖athAI平臺(tái)演示。他放大和縮小了一小塊癌變肺部組織切片的數(shù)字圖像，并將顯微鏡載玻片的標(biāo)準(zhǔn)視圖和通過高亮顯示特定細(xì)胞或與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)的彩色覆層視圖進(jìn)行切換對(duì)比。

另外一些數(shù)字病理學(xué)初創(chuàng)公司也提供了這種谷歌地圖式的腫瘤細(xì)胞形態(tài)和潛在分子模式視圖。但是PathAI系統(tǒng)背后的真正力量對(duì)用戶來說是不可見的。該公司利用數(shù)字化的載玻片并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)（例如腫瘤侵襲性、治療方案和患者療效等）訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)算法，使其具有遠(yuǎn)超人腦的統(tǒng)計(jì)分析能力。

公司研發(fā)的模型不僅可以偵察“敵情”，檢測(cè)癌細(xì)胞，評(píng)定腫瘤生長等級(jí)，還可以給出“攻擊路線”建議。其原理是通過計(jì)算腫瘤周圍的免疫細(xì)胞，并確定這些細(xì)胞特性是否可對(duì)最新的免疫療法產(chǎn)生效用。這些免疫療法可增強(qiáng)人體自身對(duì)癌癥的天然抵抗力。

對(duì)于像百時(shí)美施貴寶（BMS）這樣的藥品開發(fā)商而言，所有這些信息都是無價(jià)之寶。百時(shí)美施貴寶是眾多利用PathAI的平臺(tái)的制藥巨頭之一，以此判斷抗癌藥物為何只對(duì)很少一部分臨床試驗(yàn)參與者有療效。除了從風(fēng)險(xiǎn)投資中籌集的1 500萬美元外，這家初創(chuàng)公司目前正源源不斷地從制藥公司獲取特許使用費(fèi)。

BMS臨床病理學(xué)負(fù)責(zé)人邁克爾?蒙塔托（Michael Montalto）稱，他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在依靠PathAI的技術(shù)來確定活檢樣本中的腫瘤細(xì)胞是否被偽裝成蛋白質(zhì)，阻止免疫細(xì)胞識(shí)別出癌細(xì)胞的危險(xiǎn)性。BMS的免疫療法藥物可以有效地揭開腫瘤的偽裝，但它們只對(duì)那些以這種方式自我隱藏的癌癥有效。他表示，這只是人工智能效用性的一個(gè)實(shí)例，“我們正準(zhǔn)備在全部試驗(yàn)中對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行常規(guī)使用”。

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然而，AI病理學(xué)公司的巨大市場(chǎng)機(jī)遇并不在于研究環(huán)境，而在于標(biāo)準(zhǔn)的診斷檢查，即通過診斷檢查來確定每個(gè)癌癥患者的腫瘤性質(zhì)，并引導(dǎo)選擇治療方法。要占領(lǐng)市場(chǎng)，必須消除一大障礙：整個(gè)病理學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施必須改變。荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心計(jì)算病理學(xué)家耶羅恩?范德拉克（Jeroen van der Laak）表示：“只有在病理學(xué)醫(yī)生查看載玻片并做出診斷之前對(duì)載玻片進(jìn)行數(shù)字化，方可使用這些算法。但很少有機(jī)構(gòu)能做到這樣?！?/p>

現(xiàn)在許多病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室因存檔或事后研究項(xiàng)目而制作載玻片的數(shù)字拷貝，但只有少數(shù)先行者（主要在歐洲）會(huì)預(yù)先掃描載玻片進(jìn)行診斷。高昂的技術(shù)成本導(dǎo)致醫(yī)院在實(shí)施一體化自動(dòng)全載玻片成像方面進(jìn)展緩慢：掃描儀價(jià)格高達(dá)25萬美元，還有存儲(chǔ)10億像素圖像文件的額外成本。

俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心數(shù)字病理學(xué)主任阿尼爾?帕瓦尼（Anil Parwani）堅(jiān)持認(rèn)為這筆投資非常值得。該中心是全美唯一將數(shù)字化掃描載玻片納入日常診斷工作的醫(yī)院。帕瓦尼說，由于醫(yī)生工作效率的提高和診斷失誤的減少，醫(yī)院的全數(shù)字平臺(tái)可在5年內(nèi)收回成本。數(shù)字化載玻片同時(shí)允許在線文件共享，無須為遠(yuǎn)程診斷或補(bǔ)充意見運(yùn)送物理載玻片。此外，帕瓦尼稱：“工作流程也因此更加穩(wěn)健?！辈±韺W(xué)醫(yī)生可以即刻比較相隔數(shù)月的活檢結(jié)果，而不必在忙碌中回顧病例。

巴爾的摩一家數(shù)字病理學(xué)初創(chuàng)公司Proscia的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官大衛(wèi)?韋斯特（David West）認(rèn)為，如果將數(shù)字載玻片掃描與強(qiáng)大的量化算法相結(jié)合，其附加值會(huì)顯而易見。他說：“這可能早于人們預(yù)期成為標(biāo)準(zhǔn)。”屆時(shí)，“病理學(xué)家的角色必然發(fā)生改變。最好的病理學(xué)家將成為信息學(xué)家，最好的病理實(shí)驗(yàn)室將由信息驅(qū)動(dòng)?！表f斯特補(bǔ)充道：“顛覆性的變革勢(shì)在必行。”

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21世紀(jì)的頭十年，貝克在布朗大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)，開始涉獵定量圖像分析，由此走上了一條顛覆性變革之路。當(dāng)時(shí)，貝克與病理學(xué)家穆雷?斯尼克（Murray Resnick）合作開發(fā)了一個(gè)計(jì)算機(jī)程序，用于評(píng)估食道細(xì)胞的大小、形狀和其他特征，以確定患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這并非深度學(xué)習(xí)算法，但對(duì)量化醫(yī)學(xué)的興趣促使貝克前往斯坦福大學(xué)進(jìn)一步學(xué)習(xí)，在人工智能科學(xué)家達(dá)夫尼?科勒（Daphne Koller）的實(shí)驗(yàn)室，他獲得了病理學(xué)博士學(xué)位，并完成了住院醫(yī)生實(shí)習(xí)。這項(xiàng)研究最終開發(fā)出C-Path計(jì)算病理學(xué)家系統(tǒng)，這是一種相當(dāng)原始的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，用于評(píng)估乳腺腫瘤的嚴(yán)重程度。2011年，研究小組發(fā)布研究結(jié)果，展示了AI在病理學(xué)領(lǐng)域的首次應(yīng)用。

科勒稱：“當(dāng)時(shí)沒有人用這種非常廣泛的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法來解決這個(gè)問題。”在原先的自動(dòng)組織分析嘗試中，研究人員一般要告訴程序?qū)ふ夷男┨卣鳌缲惪撕退鼓峥?年前的食道癌研究那樣。通過C-Path，貝克為其算法提供了幾乎所有能想到和測(cè)量到的數(shù)百個(gè)特征，讓計(jì)算機(jī)代碼來處理其余工作。

AI有時(shí)被批判地稱為“黑匣子”。像C-Path這樣的深度學(xué)習(xí)程序能有效地自學(xué)如何解讀圖像，人們不可能確切地知道這些算法如何得出最終決定。然而，斯坦福大學(xué)的病理學(xué)家、貝克的導(dǎo)師之一馬特?范德賴恩（Matt van de Rijn）稱：“被稱為‘黑匣子’并不意味著人們不能從中獲取有用想法?！迸e例而言，借助C-Path，貝克發(fā)現(xiàn)乳腺癌存活者最具指征性的特征不在于癌細(xì)胞本身，而在于周圍區(qū)域，但很少有人類病理學(xué)醫(yī)生想到去觀察這些區(qū)域。范德賴恩認(rèn)為：“這是一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，很可能會(huì)為病理學(xué)帶來新的解釋?！?/p>

從斯坦福大學(xué)畢業(yè)后，貝克回到東部，在哈佛醫(yī)學(xué)院的附屬機(jī)構(gòu)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心建立了自己的研究小組。在那里他暫時(shí)退出機(jī)器學(xué)習(xí)算法的研究，把主要精力放在癌癥流行病學(xué)。而后在2015年，荷蘭的研究人員發(fā)起了一項(xiàng)國際競(jìng)賽，把他重新拉回到顛覆性的AI世界。

內(nèi)梅亨大學(xué)的范德拉克帶頭發(fā)起這項(xiàng)競(jìng)賽，要求機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的專家挑戰(zhàn)探究乳腺癌早期診斷的新技術(shù)。范德拉克特別要求研究人員找到潛伏在淋巴結(jié)內(nèi)的浸潤性乳腺癌，這項(xiàng)診斷對(duì)于制定正確的治療方案至關(guān)重要。他說：“這是每個(gè)病理學(xué)家都挺討厭的任務(wù)，因?yàn)樗浅７睆?fù)而且并非真正意義上的智能化工作?！狈兜吕苏J(rèn)為，如果一種算法能像人類一樣或比人類更好地完成這項(xiàng)任務(wù)，它就能向醫(yī)生宣告AI是有用的，它能夠讓超負(fù)荷的病理學(xué)醫(yī)生去專注于更為復(fù)雜的工作，而非成為令人望而生厭的“工作殺手”。

就聲望或獎(jiǎng)金而言，淋巴結(jié)中的癌癥轉(zhuǎn)移挑戰(zhàn)賽（Camelyon）不及安薩里X大獎(jiǎng)和美國國防部高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）的挑戰(zhàn)大賽。但相關(guān)人士表示，它推動(dòng)了計(jì)算病理學(xué)的創(chuàng)新，正如那些更廣為人知的競(jìng)賽帶動(dòng)了私人航天飛行產(chǎn)業(yè)和自動(dòng)駕駛汽車產(chǎn)業(yè)起步一樣。貝克說：“每個(gè)人都在互相推動(dòng)，爭(zhēng)取自己更進(jìn)一步，每個(gè)人都想贏得比賽?！?/p>

貝克的團(tuán)隊(duì)構(gòu)思了一個(gè)簡單而成效顯著的方法。他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)兩步驗(yàn)證系統(tǒng)，以確保AI最初標(biāo)記為“干凈”的所有組織小塊中確實(shí)沒有癌細(xì)胞。結(jié)果證明：在確定載玻片是否含有腫瘤細(xì)胞，以及癌變組織在樣本中聚集的位置方面，算法得出的結(jié)果與病理學(xué)專家不相上下，有時(shí)甚至更勝一籌。貝克的團(tuán)隊(duì)最終擊敗了其他22個(gè)小組，在Camelyon排行榜上拔得頭籌。

除了贏得榮譽(yù)（以及在2016年布拉格IEEE生物醫(yī)學(xué)成像國際研討會(huì)上獲得一塊金色1TB外接硬盤作為獎(jiǎng)品外），貝克稱此次勝利讓他有信心冒險(xiǎn)闖蕩一番。2017年1月，他辭去了哈佛大學(xué)的終身教職，全心撲在PathAI上。

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PathAI目前正在開發(fā)3種類型的輔助決策工具。首先是算法，可以承擔(dān)病理學(xué)家最討厭和重復(fù)的工作，比如識(shí)別癌癥在淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移（在Camelyon 挑戰(zhàn)賽中的應(yīng)用），以及癌細(xì)胞是否存在等方面的簡單判定。貝克說，這些工作并不困難，但很耗時(shí)，不值得耗用人類的專業(yè)技能。目前，PathAI正與荷蘭健康科技巨頭飛利浦公司合作開發(fā)一種自動(dòng)檢測(cè)乳腺組織癌變的圖像分析系統(tǒng)。

第二項(xiàng)應(yīng)用關(guān)乎確定癌癥“等級(jí)”。位于巴爾的摩的約翰霍普金斯大學(xué)的病理學(xué)家喬納森?埃普斯坦（Jonathan Epstein）將腫瘤侵襲性的診斷描繪為：“困難、主觀，同時(shí)也是治療中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一?！卑Ｆ账固故荘athAI的顧問，同時(shí)也是泌尿系統(tǒng)癌癥專家。他目前正在PathAI工作，訓(xùn)練可診斷前列腺和其他器官腫瘤的算法。

近期，公司正進(jìn)一步開發(fā)生物標(biāo)志物檢測(cè)工具，類似于制藥公司用以了解藥物對(duì)哪些人有效的工具。如果通過臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，這些算法將可以幫助醫(yī)生為病人個(gè)性化選擇藥品。

迄今為止，PathAI已經(jīng)對(duì)其軟件進(jìn)行了針對(duì)肺癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌的測(cè)試。貝克表示：“此平臺(tái)具有很強(qiáng)的可移植性，所以我們能夠研究幾乎所有主要的實(shí)體腫瘤。通過新項(xiàng)目和新的適應(yīng)癥，整個(gè)過程朝著更快更好的方向邁進(jìn)?！?/p>

與任何新技術(shù)一樣，機(jī)器學(xué)習(xí)在該領(lǐng)域的作用也有可能被夸大。但密歇根大學(xué)病理學(xué)家大衛(wèi)?麥克林托克（David McClintock）堅(jiān)稱，初步研究已經(jīng)表明這種希望是真實(shí)的。他說：“恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)工具可以提供幫助。我認(rèn)為這不是炒作，而是事實(shí)?！盇I改善病患護(hù)理的最大障礙是如何讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)這些新工具，并允許醫(yī)生使用這些工具。

但隨著技術(shù)成熟，一個(gè)大問題將會(huì)浮現(xiàn)：AI是否會(huì)更進(jìn)一步，不僅僅起到輔助作用，而是最終完全代替人類病理學(xué)醫(yī)生？貝克立即否認(rèn)。他說：“這是無腦的陳詞濫調(diào)?！彼J(rèn)為，機(jī)器學(xué)習(xí)可能輔助完成特定的診斷，但找到最佳治療方法需要綜合多類臨床信息，包括細(xì)胞染色、蛋白質(zhì)注釋、基因圖譜和電子健康記錄。這需要細(xì)致的判斷，方能將所有信息匯總在一起，得出一個(gè)明確的診斷和治療計(jì)劃。這種綜合方法是人類病理學(xué)醫(yī)生的價(jià)值所在。貝克稱：“AI本身并不能解決這個(gè)問題。”