失眠,堪稱是現(xiàn)代 996 年輕人的必修課。當(dāng)辛苦了一天的你終于躺上床,卻常常輾轉(zhuǎn)反側(cè)難以入睡,想到新一天的工作又將如浪潮般襲來(lái),整個(gè)人都被絕望吞噬——不良睡眠宛如不斷重演的噩夢(mèng)。
一個(gè)好消息是,由美國(guó)南加州大學(xué)的著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 Vadim Cherezov 帶領(lǐng)的國(guó)際團(tuán)隊(duì),利用 X 射線自由電子激光(XFEL),首次揭示人類兩種褪黑激素受體 MT1 和 MT2 的三維結(jié)構(gòu)。這有助于搞清楚褪黑素的工作機(jī)制,促進(jìn)治療睡眠障礙藥物的研發(fā)。兩篇研究同時(shí)發(fā)表在近期的 Nature 雜志上。
(圖片來(lái)源:Wall Street Journal)
在高等動(dòng)物中,褪黑素由松果體中的松果體細(xì)胞產(chǎn)生,參與同步晝夜節(jié)律。當(dāng)夜晚降臨,腺體產(chǎn)生的褪黑素水平上升,隨之與褪黑素受體 MT1 和 MT2 結(jié)合傳遞信號(hào)幫助入眠;當(dāng)黎明到來(lái),相應(yīng)的褪黑素水平降低,用以告知機(jī)體新一天的到來(lái)。
但對(duì)于褪黑素,不同國(guó)家和地區(qū)的態(tài)度卻大不相同,究其原因,是由于人們對(duì)褪黑素作用于受體的機(jī)制不明。如果無(wú)法細(xì)致地了解受體蛋白的差異,就很難設(shè)計(jì)選擇性靶向特定受體的藥物。
(圖片來(lái)源: Yekaterina Kadyshevskaya)
在之前的研究中,科學(xué)家們已經(jīng)了解到 MT1 和 MT2 這兩種褪黑素受體廣泛存在于人體中,MT1 受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用,MT2 受體與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性緊密相關(guān)。
最新的研究顯示,MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過(guò)的狹窄通道。不僅如此,研究人員同時(shí)注意到,盡管二者結(jié)構(gòu)相似,某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2,這將為未來(lái)設(shè)計(jì)靶向 MT1 的藥物提供幫助。
“這些受體在人體中發(fā)揮著極其重要的作用,是制藥行業(yè)高度關(guān)注的主要藥物靶點(diǎn),”參與了 MT2 結(jié)構(gòu)解析工作的南加大博士后 Linda Johansson 介紹到,“通過(guò)這項(xiàng)工作,使得我們可以非常細(xì)致地了解褪黑素是如何與受體結(jié)合工作的”。
睡不好可不只是毀一天
幾乎所有的生物都需要睡覺(jué),睡眠對(duì)于生物來(lái)說(shuō)意義重大。
在睡眠中,生物的機(jī)體經(jīng)歷了“充電”與“升級(jí)”。以大腦為例,大腦需要一定的興奮和抑制節(jié)律調(diào)節(jié)來(lái)保障活動(dòng)的正常運(yùn)行。通過(guò)睡眠,大腦得到有效的休息,并完成記憶。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期缺乏睡眠會(huì)顯著降低認(rèn)知能力,甚至誘發(fā)精神障礙。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球約 27% 的人存在睡眠問(wèn)題。據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì) 2016 年公布的睡眠調(diào)查結(jié)果,中國(guó)成年人失眠發(fā)生率高達(dá) 38.2%,超過(guò) 3 億中國(guó)人有睡眠障礙,且這個(gè)數(shù)據(jù)在逐年攀升。
而褪黑素(melatonin)正是體內(nèi)完成生物鐘調(diào)節(jié)的天然激素。在高等生物中,褪黑素由松果體中的松果體細(xì)胞產(chǎn)生,主要作用是激活褪黑素受體。而下丘腦經(jīng)由視網(wǎng)膜接受每日光暗規(guī)律,影響褪黑素的產(chǎn)生。當(dāng)夜幕降臨,松果體產(chǎn)生的褪黑素激活相應(yīng)受體,困意襲來(lái)。
褪黑素受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors , GPCRs)家族,由于 GPCR 在疾病中的重要作用,一直是各大藥廠的研發(fā)熱門,目前上市的藥物中約三分之一是通過(guò)與 GPCR 結(jié)合發(fā)揮作用。
褪黑素受體 MT1 和 MT2 同樣也得到了各大藥廠的關(guān)注。在以往的研究中,MT1 被認(rèn)為在控制晝夜節(jié)律方面發(fā)揮重要作用,而 MT2 則被認(rèn)為與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性密切相關(guān)。
但如果不能從結(jié)構(gòu)上對(duì)這兩種受體有更詳細(xì)的了解,就很難設(shè)計(jì)靶向特定受體的有效藥物。
解密結(jié)構(gòu)助力藥物設(shè)計(jì)
而結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 Vadim Cherezov 則帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)解開了這個(gè)謎團(tuán)。研究者們通過(guò) X 射線自由電子激光(XFEL),首次獲得了人類兩種褪黑素受體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。
結(jié)果顯示,MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過(guò)的狹窄通道。不僅如此,研究人員同時(shí)注意到,某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2,這將為未來(lái)設(shè)計(jì)靶向 MT1 的藥物提供幫助。
“通過(guò)比較 MT1 和 MT2 受體的三維結(jié)構(gòu),我們可以更好地區(qū)分二者之間的結(jié)構(gòu)差異,以及它們?cè)谏锕?jié)律中的作用,”研究的共同作者之一,Wei Liu 介紹到?!坝辛诉@些結(jié)構(gòu)信息,靶向單一受體的藥物分子設(shè)計(jì)將會(huì)變得更加容易。而這種“專一”性對(duì)減少不必要的副作用來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。”
睡不著、睡不夠、睡不好是現(xiàn)代人身上的三道魔咒,日益威脅著人們的健康。每個(gè)人或多或少都有一些關(guān)于睡眠的辛酸故事。而今,隨著褪黑素受體結(jié)構(gòu)的解析,人類對(duì)抗睡眠障礙的藥物研發(fā)也將翻開新的篇章。
一夜好夢(mèng),也許不再是夢(mèng)。
原文標(biāo)題:996還睡不好?也許這次有救了:Nature首次揭示褪黑素受體結(jié)構(gòu)
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