無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的現(xiàn)狀及未來綜述

血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病管理中的重要組成部分，其結(jié)果有助于評(píng)估糖尿病患者糖代謝紊亂的程度，制定合理的降糖方案，反映降糖治療的效果并指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。隨著糖尿病人群的不斷增加，我們對(duì)葡萄糖傳感設(shè)備的需求也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

1. 傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)利弊

目前臨床上的自我血糖監(jiān)測(cè)方法包括利用血糖儀進(jìn)行的毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）兩種。血糖儀是在手指前部?jī)蓚?cè)采血，因手指神經(jīng)末梢密集而感覺較痛、且手指經(jīng)常使用易觸碰或污染傷口而影響愈合，需要糖尿病患者忍受扎針的痛苦，極大的降低了患者的血糖監(jiān)測(cè)依從性。而科技的力量讓血糖儀的發(fā)展又獲得了新的動(dòng)力，CGM可以在告別指尖采血疼痛的基礎(chǔ)上微創(chuàng)的實(shí)現(xiàn)連續(xù)24小時(shí)不間斷的血糖監(jiān)測(cè)。指的是通過一個(gè)小型葡萄糖傳感器監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度變化，讓患者能夠更全面、清晰的了解自己的血糖狀況。但目前存在探頭需要頻繁更換、價(jià)格昂貴、佩戴不方便并且仍然是有創(chuàng)等問題有待解決。

? 2. 可穿戴式糖尿病無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)應(yīng)運(yùn)而生

自20世紀(jì)60年代第一個(gè)酶促葡萄糖生物傳感器問世以來，用于糖尿病管理的葡萄糖生物傳感器領(lǐng)域取得了巨大的科技進(jìn)步。其中，電化學(xué)生物傳感器在實(shí)時(shí)跟蹤動(dòng)態(tài)葡萄糖譜方面具有相當(dāng)大的潛力，可穿戴設(shè)備的發(fā)展為完全無痛、無創(chuàng)等血糖監(jiān)測(cè)方式提供了機(jī)會(huì)。

近期，國(guó)際知名頂刊CHEMICAL REVIEWS（IF=72）在線發(fā)表題為“Wearable Electrochemical Glucose Sensors in Diabetes Management: A Comprehensive Review”的一篇文章，綜述了目前正在探索的無創(chuàng)性可穿戴式電化學(xué)傳感器的類型、研究現(xiàn)狀以及未來的發(fā)展前景。

? 3. 可穿戴式電化學(xué)葡萄糖生物傳感器的重大發(fā)展歷程

可穿戴式電化學(xué)傳感器在近20年來有了飛躍式進(jìn)展，該文的作者帶我們梳理了它的重大發(fā)展歷程：

1999年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了世界第一個(gè)CGM。該CGM顯示了72小時(shí)的連續(xù)監(jiān)測(cè)，采樣率為每10秒一次；

2001年，第一個(gè)可穿戴式反離子電滲設(shè)備“血糖手表”問世；

2004年，第一個(gè)空心微針陣列，即使用空心微針通過微創(chuàng)方法提取組織間質(zhì)液；

2008年，提出的第一個(gè)基于淚液的葡萄糖傳感器（涉及一種小型柔性厚膜電化學(xué)生物傳感器流動(dòng)檢測(cè)器），可用于監(jiān)測(cè)淚液中的葡萄糖；

2011年，通過微細(xì)加工在隱形眼鏡上開發(fā)葡萄糖傳感器；

2014年，一個(gè)3D打印的空心微針貼片被用于開發(fā)基于生物燃料細(xì)胞的自供電葡萄糖傳感器；

2016年，首個(gè)用于檢測(cè)唾液中葡萄糖的護(hù)齒板應(yīng)運(yùn)而生。同年，第一個(gè)多路汗液葡萄糖可穿戴貼片出現(xiàn)，可以在不同的運(yùn)動(dòng)水平下發(fā)揮作用；

2017年首次通過使用反離子電滲傳遞透明質(zhì)酸，結(jié)合提取組織間液葡萄糖和血管內(nèi)葡萄糖；同年，第一個(gè)多重傳感和閉環(huán)系統(tǒng)的原型進(jìn)行了汗液葡萄糖、pH值、溫度的多重傳感；

2018年，全新基于眼淚的葡萄糖傳感器得到臨床驗(yàn)證；同年，首次提出一個(gè)通過毛囊獲取組織間液的有趣概念；

2019年，兼具比色和電化學(xué)傳感器的可穿戴貼片問世。同年，基于3D紙的微流控葡萄糖傳感器和集成式汗液葡萄糖手表出現(xiàn)；

2020年，葡萄糖反應(yīng)性胰島素釋放微針貼片；

盡管汗液葡萄糖傳感器取得了重大進(jìn)展，但大多數(shù)這種傳感器只在主動(dòng)汗液（通過運(yùn)動(dòng)）時(shí)發(fā)揮作用，因此在休息的受試者上不起作用。為了解決這個(gè)問題，2021年報(bào)道了第一個(gè)可以針對(duì)靜止受試者的汗液基于觸摸的葡萄糖生物傳感器；

2022年，結(jié)合反離子電滲和微針來加強(qiáng)葡萄糖的提取和檢測(cè)。 ?

圖1 新技術(shù)的發(fā)展歷程 ?

4. 替代血液樣本的用于監(jiān)測(cè)血糖的生物液體

前面已經(jīng)提及，基于采集的生物體液的類型，可穿戴無創(chuàng)葡萄糖傳感器目前主要可以分為以下四種類型：用于檢測(cè)間質(zhì)液、汗液、淚液和唾液的葡萄糖傳感器（圖2）。?

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圖2 糖尿病管理的必要步驟、無創(chuàng)生物液體分類

（1）檢測(cè)間質(zhì)液的葡萄糖傳感器

除血液外，無論是在準(zhǔn)確性上還是在速度上，間質(zhì)液是獲取葡萄糖濃度的最佳來源。

GlucoWatch是一種采用反離子電滲技術(shù)，以非常小的電流可通過完整皮膚將葡萄糖標(biāo)本收集到凝膠盤上并進(jìn)行測(cè)定。

該傳感器的可行性在豬皮膚、裸鼠和人體上得到了驗(yàn)證，計(jì)算得到的血糖濃度與商業(yè)化血糖儀高度一致（圖3）。

優(yōu)勢(shì)：準(zhǔn)確性高；

劣勢(shì)：目前存在輕微創(chuàng)傷性，無創(chuàng)性設(shè)備正在開發(fā)中。 ?

圖3 （A）反向離子電泳和（B）微針的間質(zhì)液提取對(duì)比

（2）檢測(cè)汗液的葡萄糖傳感器

汗液是化學(xué)傳感應(yīng)用中最易獲得的生物體液。汗液中含有大量代謝產(chǎn)物、電解質(zhì)、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能夠用于人體生理健康的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，并實(shí)現(xiàn)疾病的診斷和有效管理。

糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度比正常人高，出汗時(shí)糖尿病患者會(huì)比健康人有更多的葡萄糖隨著汗液排出，因此可以通過分析汗液來監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的葡萄糖濃度。

目前檢測(cè)汗液的葡萄糖傳感器主要分為兩種（圖4），一種是將葡萄糖生物傳感器與皮膚表面的汗液直接連接，另一種是葡萄糖生物傳感器與微流控模塊對(duì)接，用于汗液采樣和傳感。

優(yōu)勢(shì)：完全無創(chuàng)，方便易行；

劣勢(shì)：存在受溫度和PH值變化影響、易被其他生物標(biāo)記物或舊汗液的污染、采樣體積小和不可控的蒸發(fā)速率。

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圖4 （C）與皮膚表面的汗液連接和（D）與微流控模塊對(duì)接

（3）檢測(cè)淚液的葡萄糖傳感器

淚液中的生物標(biāo)記分子可以從血液中擴(kuò)散并顯示出密切的淚液-血液葡萄糖濃度的相關(guān)性。

這些特性使淚液成為醫(yī)療保健監(jiān)測(cè)應(yīng)用中的一種很有效的生物體液。目前已經(jīng)開發(fā)了一種智能隱形眼鏡，由超薄、柔性的電路以及微控制芯片所組成，該眼鏡可以同時(shí)用于葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)和糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。

優(yōu)勢(shì)：無創(chuàng)，兼顧糖尿病視網(wǎng)膜病變治療；

劣勢(shì)：技術(shù)尚未成熟，與即刻血糖存在滯后現(xiàn)象，準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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圖5 用隱形眼鏡來監(jiān)測(cè)淚液葡萄糖 ?

（4）檢測(cè)唾液的葡萄糖傳感器

近年來，人們對(duì)唾液作為診斷液體的研究進(jìn)展迅速。

唾液中的許多生物標(biāo)記物通過細(xì)胞外或細(xì)胞旁途徑直接從血液中流出，反映人體的生理狀態(tài)，也為葡萄糖分析提供了一種無創(chuàng)方法。

科學(xué)家們通過在葡萄糖傳感器上包覆了一層可用于排除干擾的醋酸纖維素膜，制備了一種用于監(jiān)測(cè)唾液葡萄糖的牙套葡萄糖傳感器。該傳感器可以在沒有對(duì)唾液進(jìn)行預(yù)處理的情況下成功地測(cè)定唾液中的葡萄糖含量（圖6）。

優(yōu)勢(shì)：無創(chuàng)；

劣勢(shì)：易受進(jìn)食影響，準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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圖6 用于唾液監(jiān)測(cè)的護(hù)齒套傳感器 ?

4. 總結(jié)與展望

在文章的最后，作者表示間質(zhì)液、汗液、唾液和淚液目前都被作為潛在的生物液體，可用于追蹤葡萄糖水平，并證實(shí)了它們的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度之間的相關(guān)性。目前各類無創(chuàng)裝置仍存在許多科學(xué)家尚無法攻克的缺陷，但可以知道的是，基于金屬納米材料的可穿戴無創(chuàng)性傳感器對(duì)葡萄糖水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)是一個(gè)具有發(fā)展前景的研究領(lǐng)域。相信在不久的將來，與有創(chuàng)葡萄糖檢測(cè)方法相比，無創(chuàng)葡萄糖檢測(cè)方法將成為葡萄糖檢測(cè)方法的主流。

審核編輯：劉清