一種低成本便攜式的高精度液滴數(shù)字式微量藥物注射方法

在臨床上，使用藥物輸注泵進(jìn)行靜脈內(nèi)藥物注射和輸送已被廣泛用于治療對(duì)其他藥物輸送途徑（例如口服）無(wú)反應(yīng)的患者。靜脈內(nèi)藥物輸注已有近200年的歷史，最早可追溯至19世紀(jì)初?，F(xiàn)代藥物輸注系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于化療、手術(shù)和疼痛治療等，并已用于輸送多種藥物和液體，包括抗生素、止痛藥、麻藥和營(yíng)養(yǎng)液等；除靜脈注射外，藥物輸注也可以通過(guò)皮下，硬膜外或鞘內(nèi)等多種途徑進(jìn)行。目前，當(dāng)臨床上需要精準(zhǔn)控制流量低于10 mL/h的藥物輸注時(shí)，通常會(huì)使用微量輸注泵。這類(lèi)微量輸注泵過(guò)去常用于治療兒童或新生兒以及用于輸注短效類(lèi)藥物或高濃度的藥物，例如血管活性藥物和正性肌力藥等。由于對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療以及給藥裝置便攜性的需求不斷增長(zhǎng)，小型便攜式高精度微量輸注泵近年來(lái)引起了越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)前微量輸注泵的典型用途有術(shù)后疼痛處理（例如，用于分娩鎮(zhèn)痛或癌癥患者化療的鎮(zhèn)痛泵）和慢性疾病管理（例如，用于糖尿病患者的胰島素泵）等。目前，臨床上常用的微量輸注泵有三類(lèi)，即被動(dòng)機(jī)械式輸注泵、蠕動(dòng)泵和注射器泵。當(dāng)前的這幾類(lèi)微量輸注泵均無(wú)法在低流量下實(shí)現(xiàn)高精度和高分辨率的藥物輸送的同時(shí)保證設(shè)備的便攜性和成本效益。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，近日，加州大學(xué)戴維斯分校潘挺睿教授研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次提出了一種低成本便攜式的高精度液滴數(shù)字式微量藥物注射方法，實(shí)現(xiàn)了超高靈敏度和分辨率的流量范圍涵蓋0.1 mL/h至10 mL/h的精確給藥。相關(guān)研究成果以“Digital droplet infusion”為題，發(fā)表于微流控領(lǐng)域Top期刊Lab on a Chip中，并被選為期刊封面，為下一代便攜式高精度微量藥物注射技術(shù)提供了新的研究思路。

此前，潘挺睿教授團(tuán)隊(duì)曾首次提出了一種數(shù)字液滴式微流量測(cè)量技術(shù)（DMC, digital microfluidic meter-on-chip，見(jiàn)文末參考文獻(xiàn)）；該方法利用界面不穩(wěn)定性將連續(xù)流動(dòng)的液體離散化為大小均一的液滴，實(shí)現(xiàn)了單個(gè)液滴體積高達(dá)2.5 nL的分辨率，通過(guò)檢測(cè)單位時(shí)間內(nèi)的液滴生成的個(gè)數(shù)即可方便地推算出流量。在最新的digital droplet infusion（DDI）裝置的設(shè)計(jì)和研發(fā)中，上述的液滴數(shù)字流量計(jì)的設(shè)計(jì)被納入藥物輸注系統(tǒng)中，同時(shí)結(jié)合毫秒級(jí)高精度閥控單元用于實(shí)現(xiàn)精確的流量測(cè)量以及實(shí)時(shí)的給藥反饋和控制。得益于其模塊化的設(shè)計(jì)，DDI裝置可使用現(xiàn)成的部件以及3D打印的組件進(jìn)行快速組裝，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)流量范圍涵蓋0.1 mL/h到10 mL/h的臨床上常用的的微量輸注流量，分辨率達(dá)到單個(gè)液滴體積低至57 nL，比常用的便攜式輸注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小了三個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖1 DDI高精度微量藥物注射的概念、原理示意圖以及原型

如圖1a所示，DDI裝置主要由三大模塊化組件構(gòu)成，分別是流動(dòng)離散化模塊、閥控模塊以及電子控制模塊。如圖1b所示，DDI裝置可以方便地集成到傳統(tǒng)的基于重力的靜壓輸液器或彈性膜驅(qū)動(dòng)的被動(dòng)式機(jī)械泵的管路中，以實(shí)現(xiàn)高精度的數(shù)字式輸注給藥。得益于這種模塊化的設(shè)計(jì)，DDI裝置的所有電子和流體組件均可獨(dú)立運(yùn)行，實(shí)現(xiàn)了流體模塊的低成本一次性可拋式設(shè)計(jì)同時(shí)保證電子模塊可重復(fù)利用，顯著降低實(shí)際應(yīng)用中整體給藥裝置的成本。圖1c-e詳細(xì)展示了液滴離散化過(guò)程的模型以及DDI技術(shù)的工作原理和閉環(huán)控制流程。圖1f-g示出了DDI裝置的原型圖及其核心組成部件。

此外，為了演示DDI用于輸注給藥的靈活的可編程性，研究人員成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)幾種臨床上常用的輸注曲線的數(shù)字式編程。圖2a-e成功模擬和實(shí)現(xiàn)了五種輸注曲線，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)了輸注流量以及累計(jì)輸注藥物的劑量，包括 （a）患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）、（b）連續(xù)輸注、（c）間歇式輸注、（d）階梯式輸注和（e）錐形曲線輸注。最后，圖2f展示了DDI裝置可用于檢測(cè)輸注管路中的堵塞，并且可用于區(qū)分管路上游和下游的堵塞，使臨床醫(yī)生可以快速定位輸液管路的潛在問(wèn)題，提供了額外附加的安全功能。

與當(dāng)前常用的微量藥物輸注系統(tǒng)相比，DDI裝置具有以下幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)：1）高達(dá)57 nL的輸注分辨率，比常用的臨床便攜式輸注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小三個(gè)數(shù)量級(jí)；2）覆蓋臨床上常用的微量輸注流量范圍0.1 mL/h到10 mL/h；3）精度高，輸注誤差小于3%；4）可直接集成于輸注管路；5）體積小、重量輕；6）模塊化的架構(gòu)，電子和流體模塊獨(dú)立運(yùn)行，流體模塊的一次性可拋式設(shè)計(jì)；7）可使用現(xiàn)成的組件和3D打印的零件快速裝配完成；8）可靈活編程方便地生成多種輸注曲線；9）包括多種安全和警報(bào)功能，例如流量設(shè)置和調(diào)整、總輸液量的計(jì)算、上下游管路堵塞的檢測(cè)和甄別等。得益于其簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)以及低成本而高性能的設(shè)計(jì)，DDI技術(shù)有望成為下一代便攜式藥物輸注系統(tǒng)的強(qiáng)有力候選者。

圖2 液滴數(shù)字式微量藥物注射技術(shù)用于產(chǎn)生五種常見(jiàn)的藥物輸注曲線以及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物注射量和輸藥管路上下游的堵塞

該論文的通訊作者潘挺睿教授為加州大學(xué)戴維斯分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授，并任微納創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室Micro-Nano Innovations (MiNI) Laboratory主任。潘教授近年來(lái)致力于柔性可穿戴離電子傳感 （Flexible IonTronic Sensors, FITS）和微流控機(jī)器人（Robotic-Microfluidic Interface, RoMI）等方面的研究，并在 Nature Chemical Biology, Science Signaling, Advanced Materials, Lab on a Chip 等國(guó)際頂級(jí)期刊及會(huì)議發(fā)表學(xué)術(shù)論文 100 余篇并擁有20多項(xiàng)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)及授權(quán)。

潘挺睿教授課題組的博士生方澤聰為論文第一作者。論文合作者包括加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)院的的Andrew I. Li醫(yī)生以及Hong Liu醫(yī)生等。

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