國(guó)內(nèi)首套具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統(tǒng)

4月8日，浙江大學(xué)對(duì)外發(fā)布，該校核醫(yī)學(xué)與分子影像研究所張宏教授團(tuán)隊(duì)，成功研制國(guó)內(nèi)首套具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統(tǒng)。

目前研制成功的樣機(jī)，具有低成本、多模塊、快合成、自動(dòng)化等特點(diǎn)，采用微流控芯片模塊化策略，在一臺(tái)儀器上可以合成不同的PET分子影像探針。這項(xiàng)分子影像探針合成研究成果，不僅極大拓展個(gè)體化、精準(zhǔn)醫(yī)療的PET臨床應(yīng)用，還可為相關(guān)新藥研發(fā)發(fā)揮重要支撐作用，對(duì)于我國(guó)搶占該領(lǐng)域的科學(xué)研究制高點(diǎn)具有重要戰(zhàn)略意義。

記者在現(xiàn)場(chǎng)看到了這個(gè)“小家伙”，外形為35厘米×25厘米×28厘米的黑盒子，并配備了一個(gè)外置顯示器，重7-8千克。

團(tuán)隊(duì)歷時(shí)12年，突破了高可靠有機(jī)反應(yīng)微流控芯片的制造工藝、多流路試劑注入和產(chǎn)物引出、零死體積微單元的接口，以及氣液流體控制系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、反應(yīng)控制系統(tǒng)、軟件控制系統(tǒng)的集成等多個(gè)主要技術(shù)難題，形成9項(xiàng)重要專(zhuān)利，并且在放射量、制備時(shí)間、前體量、溶劑消耗量、功率消耗、設(shè)備成本等關(guān)鍵能耗指標(biāo)上，較現(xiàn)有設(shè)備降低62%至98%。

PET探針，一把鑰匙開(kāi)一把鎖

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Tomography，簡(jiǎn)稱(chēng)PET）是國(guó)際上最先進(jìn)的分子影像學(xué)檢查技術(shù)，能夠反映活體狀態(tài)下細(xì)胞或分子水平的變化，有助于理解這些特定分子的生物學(xué)行為和特征。通過(guò)特定標(biāo)記的藥物，可以動(dòng)態(tài)顯示機(jī)體內(nèi)各種組織器官及細(xì)胞代謝的生化改變、基因表達(dá)、受體功能等生命關(guān)鍵信息，揭示疾病生物學(xué)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)腫瘤、心血管及神經(jīng)精神等重大疾病的精準(zhǔn)診治。

分子影像探針是PET和核醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵，是一種特異性的顯像劑，其中發(fā)揮信號(hào)作用的是放射性核素。這些放射性核素就像“偵察兵”，能為醫(yī)生和科研人員找到病灶的位置。但是“偵察兵”本身不能在人的體內(nèi)巡邏，需要躲藏在像特洛伊木馬那樣的特定介質(zhì)中，通過(guò)與病灶上的特定受體等結(jié)合，一路釋放信號(hào)留下蛛絲馬跡，做好生物學(xué)特征標(biāo)記。

舉個(gè)例子來(lái)講，腫瘤細(xì)胞需要消耗大量的葡萄糖，就像一個(gè)“大胃王”不停地?cái)z取食物，而正常的細(xì)胞吃飽后就會(huì)停止，由此科研人員可以通過(guò)儲(chǔ)藏在葡萄糖中的核素氟18（18F），分析病灶情況。

就好像要觀察腫瘤細(xì)胞，需要18F，PET的分子影像探針的特殊性在于“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”，要觀察特定的生化過(guò)程，需要特定的探針。目前，國(guó)際上已經(jīng)有這類(lèi)分子影像探針100余種，隨著科研人員的不斷探索這個(gè)數(shù)量還會(huì)不斷增加。

然而，現(xiàn)有的分子影像探針合成方式卻嚴(yán)重滯后于臨床應(yīng)用和研究的速度，無(wú)法勝任新PET分子影像探針的研發(fā)，且長(zhǎng)期依靠國(guó)外進(jìn)口。具體呈現(xiàn)出兩大弊端，一是功能單一。每種分子影像探針的制備方法各不相同，且具有極高要求的化學(xué)合成工藝，一臺(tái)合成儀基本只能生產(chǎn)一種探針。二是合成劑量大。表現(xiàn)在反應(yīng)設(shè)備體積龐大，試劑損耗多，一次合成劑量較大，存在浪費(fèi)，效率不高。“制作分子影像探針的原料，很多都比同等重量的黃金還要貴?！睆埡暾f(shuō)，合成中浪費(fèi)隨處可見(jiàn)，不是在反應(yīng)管道剩余，就是每次的生產(chǎn)量大于用量。

PET分子影像要充分發(fā)揮作用，必須要有與個(gè)體化臨床應(yīng)用、個(gè)性化科研需求相適應(yīng)的PET分子影像探針合成儀。做小、做好，是臨床實(shí)踐對(duì)新一代PET分子影像探針合成系統(tǒng)研制的迫切要求。

克服瓶頸，凝煉科學(xué)問(wèn)題

正所謂，工欲善其事必先利其器。課題組成員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)中心副主任田梅介紹，她在這項(xiàng)研究中首先是從臨床提出需求，凝煉科學(xué)問(wèn)題，然后與科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)展交叉研究。

為什么要做小，這是因?yàn)槊看问褂玫姆肿佑跋裉结樀挠昧繕O微，通常相當(dāng)于近納摩爾量級(jí)，也就是10的負(fù)9次方摩爾的物質(zhì)量。

“未來(lái)小型化的研制成功后，合成設(shè)備就可以成為移動(dòng)平臺(tái)，或許裝上卡車(chē)就可以去為病人看診?！碧锩氛f(shuō)，各種疾病，都會(huì)使人體出現(xiàn)破綻?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)了破綻，使命就是去解決。小劑量、多種類(lèi)的PET分子影像探針是臨床和科研所急需的。

如何才能做好，就是要解決探針的制備難問(wèn)題。

這主要表現(xiàn)在探針核心構(gòu)建為放射性元素且半衰期短，不可能作為商品購(gòu)置儲(chǔ)存，所以在進(jìn)行PET顯像檢查時(shí)，必須在生產(chǎn)放射性核素現(xiàn)場(chǎng)盡快合成制備PET分子影像探針，并在限定的時(shí)間內(nèi)就地就近使用。

另一個(gè)原因就是如何標(biāo)記到其他介質(zhì)，這需要特殊的放射化學(xué)合成方法?？焖俪⒘亢铣芍苽鋵?duì)工藝、設(shè)備及其自動(dòng)化控制的要求極高，且整個(gè)過(guò)程要求合成、純化耗時(shí)盡量短。

具體講來(lái)，就是密閉微通道加熱加壓的同時(shí)實(shí)現(xiàn)高效傳熱傳質(zhì)及高效混合，以及微通道內(nèi)的快速干燥、換相。

由此，作為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)與分子影像研究所所長(zhǎng)的張宏，帶領(lǐng)田梅、浙江大學(xué)化學(xué)系特聘副研究員潘建章、化學(xué)系微分析系統(tǒng)研究所所長(zhǎng)方群教授、化學(xué)系副教授雷鳴、化學(xué)系副教授徐光明、化學(xué)工程與生物工程學(xué)院特聘研究員和慶鋼，圍繞國(guó)家衛(wèi)生與健康重大挑戰(zhàn)，瞄準(zhǔn)重大疾病精準(zhǔn)診治關(guān)鍵問(wèn)題，組建交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)，提出了PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統(tǒng)這一設(shè)計(jì)思路。

微流控，讓化學(xué)合成在一根“頭發(fā)絲”里進(jìn)行

說(shuō)到化學(xué)合成，大家首先想到是瓶瓶罐罐的實(shí)驗(yàn)器皿，微流控技術(shù)則是把瓶瓶罐罐放到微流控芯片的微通道網(wǎng)絡(luò)中，讓不同流體在其中實(shí)現(xiàn)混合、反應(yīng)、純化等過(guò)程。張宏團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一款特殊的微流控芯片，由石英制成，兩張名片大小，但是里面卻大有乾坤。

微流控合成，就是在具有微小尺度通道網(wǎng)絡(luò)的芯片結(jié)構(gòu)內(nèi)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)物質(zhì)流體進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)合成反應(yīng)的微量快速合成新技術(shù)。“小是為了解決快速反應(yīng)和微量探針的合成?！迸私ㄕ陆榻B，他們采用的微流控芯片結(jié)構(gòu)，使其在容納流體的有效結(jié)構(gòu)（包括通道、反應(yīng)室和其他功能部件）中至少在1個(gè)維度上為微米級(jí)。

“通常微通道寬度和深度為10~500微米，長(zhǎng)度為10~100厘米，最小的通道內(nèi)徑比一根頭發(fā)絲還要細(xì)?！迸私ㄕ抡f(shuō)。

微流控技術(shù)可以顯著增大流體環(huán)境的面積與體積的比例，強(qiáng)化傳質(zhì)和傳熱效應(yīng)，提高反應(yīng)選擇性、速度和操作安全性，實(shí)現(xiàn)高效的反應(yīng)合成。針對(duì)微流控系統(tǒng)內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)的混合和快速的干燥、換相等難題，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)獨(dú)特的微流控芯片設(shè)計(jì)，將問(wèn)題一一解決。

隨著研究的深入，課題組將微流控芯片迭代成為涵蓋微泵、微儲(chǔ)液器、連接微管、微混合器、微分離純化柱的以微流控芯片反應(yīng)器為主的合成系統(tǒng)。

經(jīng)過(guò)微流控芯片反應(yīng)器，以18F分子影像探針制備為例，前道富集率超過(guò)400%，后道純化物達(dá)90%，大大提高了生產(chǎn)效率。該模塊式合成系統(tǒng)能在線控制PET分子影像探針的化學(xué)純度和放射化學(xué)純度，易于在我國(guó)各醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)大規(guī)模推廣和應(yīng)用，有良好的產(chǎn)業(yè)化和市場(chǎng)需求。

模塊化，像換磁帶一樣便捷合成不同分子影像探針

張宏團(tuán)隊(duì)研制的微流控芯片反應(yīng)器，能夠合成不同的分子探針。根據(jù)不同探針的合成反應(yīng)需要，他們開(kāi)發(fā)出具有不同的微流控芯片反應(yīng)器。與此同時(shí)，通過(guò)自動(dòng)控制的通道切換，把不同的試劑通入反應(yīng)芯片。

因此，一旦芯片插入儀器，需要什么試劑，就像在飲料機(jī)上面選飲料，根據(jù)需求對(duì)接。這樣一來(lái)，針對(duì)不同的分子影像探針制造，通過(guò)更換微流控芯片即可實(shí)現(xiàn)。每一個(gè)芯片就像一盤(pán)磁帶，插上不同的磁帶能夠放出不同的歌曲，插上不同的芯片就能獲得不同的探針。

張宏團(tuán)隊(duì)還通過(guò)系統(tǒng)化集成研究，構(gòu)建了微流控合成儀主機(jī)控制系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了全自動(dòng)遠(yuǎn)程控制，只需要在電腦上選擇配置方案，便可一鍵合成所需分子影像探針。

這項(xiàng)重大科技成果主要完成單位有：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)PET中心、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科、浙江大學(xué)核醫(yī)學(xué)與分子影像研究所、浙江省醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、浙江大學(xué)化學(xué)系微分析系統(tǒng)研究所、浙江大學(xué)化學(xué)系有機(jī)與藥物化學(xué)研究所。

相關(guān)科研工作受到國(guó)家科技支撐計(jì)劃和國(guó)家基金委科學(xué)儀器基礎(chǔ)研究專(zhuān)項(xiàng)支持。