無創(chuàng)醫(yī)用傳感器的發(fā)展及測(cè)量原理

　　無創(chuàng)測(cè)量通常指非侵入式測(cè)量，與有創(chuàng)測(cè)量相反，通常通過將測(cè)量?jī)x器與被測(cè)對(duì)象皮膚接觸等方式，間接引導(dǎo)或傳感有關(guān)生命體的生理和生化參數(shù)，故也稱間接測(cè)量。有些微創(chuàng)測(cè)量的方法，也被稱為無創(chuàng)測(cè)量。無創(chuàng)醫(yī)用傳感器就是采用無創(chuàng)測(cè)量的方法應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的傳感器。

　　無創(chuàng)醫(yī)用傳感器的發(fā)展

　　隨著人們健康意識(shí)的不斷提高和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段的多樣化，無創(chuàng)檢測(cè)成為近年來傳感器發(fā)展的另一個(gè)熱門方向，通過改變敏感元件或檢測(cè)原理來實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)檢測(cè)也成為現(xiàn)代臨床診斷研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。由康普生公司生產(chǎn)的指夾式無創(chuàng)血流參數(shù)檢測(cè)儀采用指夾式光電容積血流脈搏波傳感器固定在人體指端進(jìn)行檢測(cè)，可定量檢測(cè)出人體心搏出量、外周阻力、血管彈性、血液粘性和微循環(huán)狀況等方面的十幾項(xiàng)血流指標(biāo)參數(shù)，顯示每項(xiàng)參數(shù)的實(shí)際測(cè)量值、變化趨勢(shì)，供與正常值范圍比較。

　　此外，無創(chuàng)血糖檢測(cè)已引起了人們極大的關(guān)注，利用葡萄糖對(duì)特定波長(zhǎng)的紅外光敏感的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)傷的血糖檢測(cè)，因而能夠克服采血法檢測(cè)的缺點(diǎn)。目前，世界上有許多科研機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行無創(chuàng)血糖測(cè)量的前期基礎(chǔ)研發(fā)工作，如：美國(guó)OHIO大學(xué)、LOWA大學(xué)、MARYLAND大學(xué)、FUTREX公司、BIO

　　此外，無創(chuàng)血糖檢測(cè)已引起了人們極大的關(guān)注，利用葡萄糖對(duì)特定波長(zhǎng)的紅外光敏感的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)傷的血糖檢測(cè)，因而能夠克服采血法檢測(cè)的缺點(diǎn)。目前，世界上有許多科研機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行無創(chuàng)血糖測(cè)量的前期基礎(chǔ)研發(fā)工作，如：美國(guó)OHIO大學(xué)、LOWA大學(xué)、MARYLAND大學(xué)、FUTREX公司、BIO

　　無創(chuàng)醫(yī)用傳感器的測(cè)量原理

　　無創(chuàng)測(cè)量通常對(duì)有機(jī)體不會(huì)造成創(chuàng)傷，但測(cè)量結(jié)果常常不如有創(chuàng)測(cè)量精準(zhǔn)。有創(chuàng)測(cè)量由于原理明確、方法可靠、測(cè)量精度高，因此也可作為精度較低的無創(chuàng)測(cè)量（通常采用間接測(cè)量）方法的對(duì)照評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

　　無創(chuàng)測(cè)量常用與血壓測(cè)量，體脂含量等的測(cè)量，目前也有一些無創(chuàng)血糖檢測(cè)的方法被開發(fā)和利用：

　　1、測(cè)量皮下滲出組織液的中血糖濃度的方法

　　這種方法是通過皮下滲出的組織液進(jìn)行葡萄糖水平的檢測(cè)。例如，葡萄糖手表。它是一種無創(chuàng)血糖值測(cè)量的工具，在實(shí)際使用中葡萄糖手表測(cè)定的并不是血液中的葡萄糖含量，而是組織液中的葡萄糖水平，其理論依據(jù)為血糖值和組織液中的糖糖量基本上是對(duì)等的。此表中國(guó)科技論文在線在外形上比一般手表略大，在表的背部有滲透液傳感器模塊用來接觸皮膚，此模塊包含一個(gè)微弱的電流并且通過微透析技術(shù)，利用透出皮膚的皮下組織液，測(cè)定其組織液的含糖量。

　　2、微波無創(chuàng)血糖檢測(cè)法

　　這種測(cè)量方法的基本原理是，首先發(fā)射一定頻率的微波，根據(jù)微波的特性在含有葡萄糖的溶液中，如果遇到了溶液中的離子特別是鈉離子會(huì)影響微波的傳播路徑。這些離子會(huì)對(duì)微波產(chǎn)生一定的干擾，例如削弱其振幅并使微波的頻譜發(fā)生相移。這種影響因?yàn)槊糠N葡萄糖溶液的濃度不同產(chǎn)生不同的變化。因此，選用數(shù)個(gè)適當(dāng)頻率的微波使其從不同方位通過人體組織，然后根據(jù)檢測(cè)到的微波的頻率和相位以及振幅的變化即可分析人體的血液中葡萄糖濃度從而達(dá)到測(cè)量血糖值的目的。微波檢測(cè)法出了對(duì)血糖進(jìn)行檢測(cè)還可以無創(chuàng)測(cè)量其它物質(zhì)的含量，如膽固醇、糖基蛋白質(zhì)等。雖然微波檢測(cè)法速度很快，但是當(dāng)微波通過人體組織時(shí)，其損耗也比較大，這種情況也給微波檢測(cè)法的應(yīng)用帶來了一定的困難。

　　3、皮下植入傳感器方法的無創(chuàng)血糖測(cè)量

　　這種方法進(jìn)行無創(chuàng)血糖檢測(cè)的原理是用一個(gè)外表涂有一種可以對(duì)酸度變化及時(shí)做出正確反應(yīng)的聚合物傳感器來檢測(cè)葡萄糖氧化酶的含量。具體的情況是當(dāng)葡萄糖氧化酶遇到血糖后會(huì)發(fā)生一系列的化學(xué)反應(yīng)，此種化學(xué)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生一種酸性物質(zhì)，這種物質(zhì)會(huì)使葡萄糖聚合物大幅度的膨脹因此就改變了傳感器的頻率。隨之對(duì)應(yīng)于傳感器的讀數(shù)器把這些頻率變化對(duì)應(yīng)的用數(shù)字來顯示，以此來表示病人血糖水平的變化。據(jù)相關(guān)研究表明，美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)已經(jīng)研制出一種無線微型傳感器，糖尿病患者只需將這種傳感器植于表皮組織之下，然后根據(jù)傳感器的電子讀數(shù)就可以隨時(shí)監(jiān)控自身的血糖水平，同時(shí)可以向自己的主治醫(yī)師傳送實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)報(bào)告。

　　4、人體的射頻阻抗無創(chuàng)測(cè)量血糖值

　　根據(jù)射頻阻抗的理論，當(dāng)施加波長(zhǎng)比紅外線更長(zhǎng)的電磁波對(duì)人體進(jìn)行輻射時(shí)，因?yàn)槠咸烟鞘且环N非離子可溶性的物質(zhì)，它將吸收一定頻率的電磁波，提取被吸收的頻率的電磁波的特征值，進(jìn)行定量的分析在理論上是可以由此得出血液的葡萄糖含量的。雖然在理論上這種測(cè)量方法是成熟可行的，但是在實(shí)際操作中，因?yàn)轶w液中還含有其他多種非離子可溶性物質(zhì)，它們也會(huì)吸收電磁波，因此如何對(duì)應(yīng)頻率的葡萄糖吸收特征值分離及提取，得到確定的譜線分析是這種方法能否實(shí)際操作的關(guān)鍵。但目前該項(xiàng)目?jī)H處于試驗(yàn)室研究階段，相關(guān)資料未表明何時(shí)能進(jìn)展到臨床試驗(yàn)階段。

　　5、利用能量守恒原理

　　進(jìn)行無創(chuàng)血糖的測(cè)量人體內(nèi)物質(zhì)代謝過程就是能量代謝的過程，葡萄糖作為人身體主要的能源供給物質(zhì)，在氧氣供應(yīng)充足的情況下，肌體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生葡萄糖氧化反應(yīng)，在這個(gè)化學(xué)方程式中，作為主要能源物質(zhì)的葡萄糖的濃度變化會(huì)相應(yīng)地引起人體代謝的變化，從而影響到人體體溫等生理參數(shù)發(fā)生變化。因此Ok Kyung Cho等人做出以下假設(shè)：

　?、偃梭w產(chǎn)熱=人體散熱；

　?、谌梭w處于靜息狀態(tài)，對(duì)外做功等于0；

　?、廴梭w所產(chǎn)生的熱量可以通過血糖濃度和氧容量等生理參數(shù)來進(jìn)行描述；

　?、苎跞萘咳Q于血紅蛋白濃度、血氧飽和度和毛細(xì)血管的血流量；

　　⑤散熱主要方式是熱傳導(dǎo)、熱對(duì)流和熱輻射。

　　根據(jù)以上的五種假設(shè)，又依據(jù)能量守恒原則可得出以下結(jié)論：代謝產(chǎn)生的熱量是血糖水平和氧容量的函數(shù)，氧容量是動(dòng)脈血氧飽和度及血液流速的函數(shù)，脈搏跳動(dòng)率作為一個(gè)參數(shù)來修正，因此只要測(cè)量出代謝產(chǎn)生的熱量、血液流速、血氧飽和度和脈率就可以推算出人體血糖的水平。用這種方法測(cè)量人體血糖值，首先是采用相關(guān)理論建立人體表面對(duì)流換熱的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)人體熱平衡數(shù)學(xué)模型，計(jì)算出人體局部（例如手指）代謝率，然后根據(jù)改進(jìn)的熱清除法計(jì)算出人體局部的血流速度，最后根據(jù)能量守恒建立其整體的數(shù)學(xué)表達(dá)式。

　　6、利用唾液進(jìn)行無創(chuàng)血糖檢測(cè)

　　此種方法利用唾液進(jìn)行葡萄糖含量的檢測(cè)。一些臨床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)表明血糖濃度與唾液中所含的淀粉酶成正比，所以通過測(cè)量人體口腔中唾液含淀粉酶的多少能夠間接地知道被測(cè)體血糖濃度的高低。這種血糖的檢測(cè)方法最主要的技術(shù)難關(guān)是對(duì)高靈敏度、高特異性的試紙進(jìn)行開發(fā)，并且對(duì)檢測(cè)裝置的靈敏性也有較高的要求。

　　7、超聲波血糖檢測(cè)儀

　　超聲波血糖檢測(cè)儀的原理是使用超聲波發(fā)射儀器向皮膚發(fā)出一個(gè)低頻超聲光束，因?yàn)槌暪馐鴮?duì)人體內(nèi)不同物質(zhì)的穿透性，利用超聲回波的反射結(jié)果就可以知道血液中葡萄糖分子的含量。美國(guó)研究人員新近研制成一種無痛測(cè)量糖尿病患者血糖值的超聲波檢測(cè)儀器，這種超聲測(cè)試儀的準(zhǔn)確率幾乎與傳統(tǒng)的采血檢測(cè)法相似。由于是無痛測(cè)試，該儀器受到了糖尿病患者的普遍接受。此儀器利用糖尿病患者的超聲波反射值的不同來定量檢測(cè)人體的血糖含量，并可在4 小時(shí)內(nèi)每15 分鐘測(cè)量一次。雖然儀器準(zhǔn)確高效，但是其結(jié)果的穩(wěn)定性并未得到相關(guān)醫(yī)療部門的認(rèn)可。

　　8、聚光斷層攝影（Optical coherence Tomography）

　　OCT 技術(shù)在1991 年由Fujimoto 等人提出后，廣泛用于醫(yī)學(xué)影像及診斷。這種技術(shù)的原理是利用光線的聚集來對(duì)皮膚作斷層掃描攝影，攝影后的結(jié)果會(huì)顯示出不同組織的不同葡萄糖含量，因?yàn)槊糠N組織中所含的葡萄糖有著不同的聚光折射指數(shù)從而能算出被測(cè)體的血糖值。研究表明，高解析度的聚光斷層攝影技術(shù)可探測(cè)毫米級(jí)深度的組織，以此來減少表皮層對(duì)訊號(hào)的干擾。一項(xiàng)對(duì)健康受試者的研究表明，血液游離葡萄糖值的變化與OCT 訊號(hào)有很大的相關(guān)性，并且對(duì)血液葡萄糖含量的變動(dòng)非常敏感，但是其對(duì)測(cè)量值的穩(wěn)定性還需在糖尿病患者身上作進(jìn)一步的研究。

　　9、旋光法無創(chuàng)血糖測(cè)量

　　旋光法無創(chuàng)測(cè)量血液葡萄糖值是根據(jù)光的偏光特性，通過測(cè)量透射光（或反射光）的偏轉(zhuǎn)角，來得出人體的血糖濃度。

　　10、光聲光譜法與激光拉曼光譜法

　　測(cè)量血糖光聲光譜測(cè)量方法的原理是利用近紅外激光脈沖與人體組織間的相互熱作用而測(cè)量溫度變化從而反映人體組織成分的一種方法。

　　首先將近紅外激光脈沖射入人體，人體組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)由于不同種成分的分子對(duì)光的吸收作用不同而導(dǎo)致細(xì)微的局部變熱，當(dāng)溫度持續(xù)升高引起快速的熱膨脹后，放置于組織表面的溫度和壓力傳感器就能檢測(cè)到超聲壓力波，即光聲信號(hào)。利用不同組織成分散發(fā)出的光聲信號(hào)的幅度與頻率的不同關(guān)系就可以檢測(cè)出組織內(nèi)部某種特定成分的含量。該方法具有靈敏性較高的特點(diǎn)，但其對(duì)組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化比較敏感，因而需要一個(gè)高靈敏度的體外傳感器對(duì)檢測(cè)器。

　　目前，光聲光譜方法在離體研究方面非?；钴S，但研究成果僅有少量發(fā)表。當(dāng)激光拉曼光譜作用于葡萄糖時(shí)會(huì)發(fā)生拉曼散射效應(yīng)，即產(chǎn)生微弱的斯托克斯線（stokes line）和反斯托克斯線（antistokes line）。按照光量子理論，當(dāng)入射光子和一個(gè)處于初態(tài)能級(jí)的分子作彈性碰撞后，光子與分子之間根據(jù)動(dòng)量定理將發(fā)生能量交換，光子不僅會(huì)改變運(yùn)動(dòng)方向，還把一部分能量傳遞給被碰撞的分子，或從分子取得一部分能量用于本身的運(yùn)動(dòng)方向改變。由于拉曼散射光與瑞利散射光的頻率之差（拉曼位移）和被撞分子的振動(dòng)頻率與所處能級(jí)有關(guān)，因此拉曼位移是表征物質(zhì)分子振動(dòng)與轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)的一個(gè)物理量。激光拉曼光譜法就是利用該原理測(cè)得拉曼光譜的數(shù)據(jù)從而分析得到人體血液中葡萄糖的濃度。

　　但是該方法有很多限制因素，由于生物組織的吸收和散射效應(yīng)，普通的測(cè)量方法對(duì)檢測(cè)拉曼信號(hào)極其困難，另外激光效應(yīng)下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)類分子的背景熒光信號(hào)強(qiáng)度常常與拉曼信號(hào)相當(dāng)。所以拉曼方法一般選用眼前房作為最佳測(cè)量部位，因?yàn)閷?duì)眼睛的安全輻射劑量限制很大，導(dǎo)致入射光能較小，使能檢測(cè)到的拉曼信號(hào)更加微弱。因此目前的研究狀況顯示，應(yīng)用拉曼光譜方法對(duì)人體內(nèi)成分檢測(cè)領(lǐng)域的研究還處于起步階段。

　　11、紅外光譜法

　　無創(chuàng)血糖測(cè)量紅外光按波長(zhǎng)不同可劃分為若干個(gè)區(qū)域，波長(zhǎng)780nm～2500nm 的區(qū)域稱為近紅外區(qū)，波長(zhǎng)2500nm～25000nm 的區(qū)域稱為中紅外區(qū)。在目前的無創(chuàng)血糖測(cè)量方法中紅外光譜法是目前使用最廣泛的無創(chuàng)血糖測(cè)量方法，主要通過人體對(duì)近紅外線、中紅外線或遠(yuǎn)紅外線的分析，從頻譜中提取血液的葡萄糖含量。