受藍(lán)環(huán)章魚(yú)啟發(fā)的仿生微針貼片用于組織內(nèi)局部按需給藥

組織內(nèi)局部用藥具有起效快、藥物生物利用度高和侵入性?。ㄎ?chuàng)）等優(yōu)點(diǎn)，可以在抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少器官疾病或加速創(chuàng)傷愈合等方面提供快速、有效的治療手段。然而，這種給藥方法的全面應(yīng)用仍有許多問(wèn)題有待解決。例如，當(dāng)應(yīng)用于口服或腹腔給藥時(shí)，與給藥到干燥并且堅(jiān)硬的組織表面相比，藥物載體對(duì)被體液或滲出液潤(rùn)濕的軟組織表面的粘附更具有挑戰(zhàn)性，從而增加藥物損失的可能性。

與此同時(shí)，如何將藥物穿透粘液或滲出液等障礙并輸送到目標(biāo)給藥區(qū)域也值得考慮的問(wèn)題。此外，在很多情境下，例如抗炎、抗心絞痛以及抗腫瘤治療等，也需要對(duì)藥物釋放的濃度進(jìn)行控制，從而實(shí)現(xiàn)藥物的快速起效，并維持長(zhǎng)期治療效果。目前，相關(guān)研究雖然已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一些具有穿刺能力并實(shí)現(xiàn)藥物在組織中受控釋放的給藥平臺(tái)，以及其它可以粘附在組織表面的表面給藥濕粘附平臺(tái)，但是仍然很少有配方能表現(xiàn)出足夠優(yōu)異的性能，以滿足組織內(nèi)局部用藥的所有臨床需求。

藍(lán)環(huán)章魚(yú)以其精致的外觀和致命的毒性而聞名，它可以在潮濕的環(huán)境中牢牢抓住獵物，將其送到嘴里，咬穿獵物的外殼并噴出毒液殺死獵物。據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，受藍(lán)環(huán)章魚(yú)捕食行為的啟發(fā)，來(lái)自浙江大學(xué)和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員開(kāi)發(fā)了一種具有可控藥物輸送能力的濕粘附微針貼片——絲素蛋白（SF）-普朗尼克F127（F127）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）微針（SFp MNs）貼片，以實(shí)現(xiàn)組織表面粘附和有效的局部用藥。

圖1 受藍(lán)環(huán)章魚(yú)啟發(fā)的藥物輸送微針貼片

具體而言，研究人員采用間接3D打印技術(shù)制備了完整的SFp微針貼片。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，研究人員模仿藍(lán)環(huán)章魚(yú)的觸手，設(shè)計(jì)了具有吸盤的SFp貼片系統(tǒng)的基底層，然后將仿生微針集成到該SFp貼片系統(tǒng)的中心（圖2A）。其中，SFp微針貼片的高度和尺寸的設(shè)計(jì)主要是為了能夠同時(shí)保證基于微針的藥物輸送以及吸盤與組織粘附的順利達(dá)成。

圖2 完整的SFp微針貼片及其粘附能力

考慮到微針在生物電傳感中的潛在優(yōu)勢(shì)，研究人員在完整的SFp微針貼片和沒(méi)有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片上分別涂覆了納米銀層，以構(gòu)建智能可穿戴設(shè)備（圖3A），并對(duì)其感知能力進(jìn)行了評(píng)估。為了評(píng)估該可穿戴設(shè)備對(duì)重量的感知能力，研究人員將水凝膠魚(yú)（重量為15 mg）分別放置在完整的SFp微針貼片和沒(méi)有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片上，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完整的SFp微針貼片對(duì)水凝膠魚(yú)的放置足夠敏感，而沒(méi)有吸盤結(jié)構(gòu)的SFp平面微針貼片對(duì)水凝膠魚(yú)的放置幾乎沒(méi)有感知（圖3B）。

隨后，為了評(píng)估SFp微針貼片的生物安全性，研究人員將不同的無(wú)毒SFp微針貼片植入大鼠背部。研究結(jié)果表明，與手術(shù)對(duì)照組相似，植入SFp微針貼片組的大鼠的生長(zhǎng)沒(méi)有受到任何負(fù)面影響，并且兩個(gè)組別中大鼠的體重增長(zhǎng)趨勢(shì)一致（圖3E）。此外，SFp微針貼片植入部位的周圍組織在3周后仍保持良好的健康狀態(tài)（圖3F）。同時(shí)，在長(zhǎng)時(shí)間觀察中，大鼠各主要臟器未見(jiàn)病理?yè)p傷（圖3G）。并且，在血紅蛋白和紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)方面，SFp微針貼片組與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。此外，在SFp微針貼片組與對(duì)照組中，用于表示大鼠不同器官狀況的眾多指標(biāo)水平均在正常范圍內(nèi)。

圖3 SFp微針貼片感知靈敏度試驗(yàn)及生物相容性評(píng)價(jià)

最后，該研究對(duì)SFp微針貼片的疾病治療能力進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果顯示，基于所裝載的抗炎藥物地塞米松磷酸鈉（DEX）或經(jīng)典抗癌藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），SFp微針貼片可以用于治療口腔潰瘍或早期體表腫瘤。具體而言，SFp微針貼片可以穿透組織表面的粘液層或軟屏障，然后依次激活快速起效和長(zhǎng)期維持治療兩種給藥模式。簡(jiǎn)而言之，由于其高縱橫比結(jié)構(gòu)和可靠的強(qiáng)度，SFp微針貼片被觀察到可以在體內(nèi)刺入潰瘍或腫瘤。隨后，在進(jìn)入目標(biāo)組織后，收縮的SFp微針貼片可以注射部分藥物溶液，這是因?yàn)镻NIPAm在加熱到相變溫度以上時(shí)會(huì)由親水狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷疇顟B(tài)。

因此，SFp微針貼片可以在治療早期（<2小時(shí)）提供足夠的藥物濃度。然后，在接下來(lái)的2天內(nèi)，SFp微針貼片將逐漸輸送剩余的藥物，并以水凝膠狀態(tài)維持治療效果。因此，仿生SFp微針貼片具有穩(wěn)定的濕粘附和可控的組織內(nèi)給藥功能，能夠通過(guò)釋放地塞米松磷酸鈉加快口腔潰瘍的愈合速度，或者在載藥5-氟尿嘧啶后幾乎完全阻滯腫瘤的生長(zhǎng)。

圖4 絲素蛋白-普朗尼克F127（SFp）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）微針（SFp MNs）貼片，用于口腔潰瘍治療

圖5 絲素蛋白-普朗尼克F127（SFp）-聚（N-異丙基丙烯酰胺）微針（SFp MNs）貼片，用于治療早期黑色素瘤

綜上所述，為了實(shí)現(xiàn)有效的組織內(nèi)給藥，該研究以藍(lán)環(huán)章魚(yú)的牙齒和毒液分泌為靈感制備了主動(dòng)注射微針貼片。該微針貼片具有溫度敏感的疏水和收縮變異性所誘導(dǎo)的按需釋藥功能，可以在疾病治療早期實(shí)現(xiàn)足量的藥物輸送，并隨后實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)期釋放。同時(shí)，該研究開(kāi)發(fā)了仿生吸盤，以幫助微針貼片在潮濕環(huán)境中可以牢固粘附在所處位置上（>10 kPa）?？傮w而言，該研究開(kāi)發(fā)的微針貼片具有濕粘附能力和多種藥物輸送方式，在加快潰瘍愈合速度或阻滯早期腫瘤進(jìn)展等方面取得了令人滿意的效果。

審核編輯：劉清